Utama > Aritmia

Reseptor adrenergik alfa dan beta

Wikimedia Foundation. 2010.

  • Pemblokir adrenergik
  • Penjaga bahu

Lihat apa itu "Adrenoreseptor" di kamus lain:

reseptor adrenergik - (reseptor adreno +; sinonim: struktur adrenergik, reseptor adrenergik, sistem adrenergik) struktur biokimia sel yang berinteraksi dengan mediator adrenergik (noradrenalin, adrenalin, dopamin) dan transformasi...... Kamus Kedokteran Komprehensif

Reseptor adrenergik - - struktur kimia membran postsynaptic merasakan adrenalin, norepinefrin, dopamin yang disekresikan oleh membran presinaptik, memastikan transmisi eksitasi di sinaps, dari saraf ke saraf, dari saraf ke otot... Daftar istilah tentang fisiologi hewan ternak

reseptor alfa-adrenergik - (sin.: reseptor alfa, reseptor alfa adrenergik) A., ditandai dengan sensitivitas terbesar terhadap norepinefrin; ketika mereka bersemangat, vasokonstriksi, kontraksi uterus, limpa, pelebaran pupil terjadi... Kamus Kedokteran Besar

reseptor beta-adrenergik - (syn.: reseptor beta, reseptor beta-adrenergik) A., ditandai dengan sensitivitas terbesar terhadap isopropylnoradrenaline (izadrin); ketika mereka bersemangat, terjadi perluasan pembuluh darah, relaksasi bronkus, penghambatan kontraksi uterus,...... Kamus Besar Kedokteran

Katekolamin - I Katekolamin (sinonim: pyrocatecholamines, phenylethylamines) zat aktif secara fisiologis yang berhubungan dengan monoamina biogenik; adalah mediator (norepinefrin, dopamin) dan hormon (adrenalin, norepinefrin) simpatoadrenal...... ensiklopedia medis

ADRENALIN - Bahan aktif ›› Epinefrin * (Epinefrin *) Nama latin Adrenalin ATC: ›› C01CA24 Epinefrin Kelompok farmakologis: Adreno dan simpatomimetik (alfa, beta) ›› Obat hipertensi ›› Obat homeopati Nosologis...... Kamus obat-obatan

Adrenalinum - ADRENALIN (Adrenalinum). l 1 (3.4 Dioxyphenyl) 2 methylaminoethanol. Sinonim: Adnephrine, Adrenamine, Adrenine, Epinephrinum, Epinephrine, Epirenan, Epirinamine, Eppy, Glaucon, Glauconin, Glaukosan, Hypernephrin, Levorenine, Nephridine,...... Dictionary of Medicines

Adrenalin - Istilah ini memiliki arti lain, lihat Adrenalin (disambiguasi)... Wikipedia

Beta-adrenomimetik - (sin.beta adrenostimulan, agonis beta, adrenostimulan β, agonis β). Zat biologis atau sintetik yang menstimulasi reseptor adrenergik β dan berpengaruh signifikan terhadap fungsi dasar tubuh. Di...... Wikipedia

Beta-adrenostimulan - Beta adrenomimetik (syn. Beta adrenostimulants, beta agonists, β adrenostimulants, β agonists). Zat biologis atau sintetis yang merangsang reseptor β-adrenergik dan memiliki efek signifikan pada fungsi dasar... Wikipedia

Reseptor adrenergik alfa dan beta

Efek biologis adrenalin dan norepinefrin diwujudkan melalui sembilan reseptor adrenergik yang berbeda (α1A, B, D, α2A, B, C, β1, β2, β3). Saat ini, hanya klasifikasi menjadi reseptor α1-, α2-, β1- dan β2 yang penting secara klinis. Agonis reseptor adrenergik digunakan untuk berbagai indikasi.

a) Efek pada otot polos. Efek sebaliknya dari otot non-polos pada aktivasi reseptor α- dan β-adrenergik disebabkan oleh perbedaan transmisi sinyal. Stimulasi reseptor α1 mengarah pada aktivasi fosfolipase C melalui protein G.q / 11, diikuti oleh produksi utusan intraseluler inositol triphosphate (IP3) dan peningkatan pelepasan ion Ca2 intraseluler+.

Bersama dengan protein kalmodulin, Ca 2+ mengaktifkan myosin light chain kinase, yang menyebabkan peningkatan tonus otot polos karena fosforilasi protein myosin kontraktil (vasokonstriksi). Reseptor α2-adrenergik juga dapat menyebabkan kontraksi sel otot polos dengan mengaktifkan fosfolipase C melalui subunit βγ protein Gsaya.

cAMP menghambat aktivasi miosin rantai ringan kinase. Dengan bantuan protein perangsang G (Gs) Reseptor β2 menyebabkan peningkatan produksi cAMP (vasodilatasi).

Penghambatan lebih lanjut dari myosin light chain kinase menyebabkan relaksasi sel otot polos.

b) Vasokonstriksi dan vasodilatasi. Vasokonstriksi dengan pemberian α-simpatomimetik lokal dapat digunakan untuk anestesi infiltrasi atau untuk menghilangkan hidung tersumbat (naphazoline, tetrahydrozoline, xylometazoline).

Pemberian epinefrin sistemik penting untuk meningkatkan tekanan darah dalam meredakan syok anafilaksis dan henti jantung. Antagonis reseptor Α1-adrenergik digunakan dalam pengobatan hipertensi dan hiperplasia prostat jinak.

c) Bronkodilatasi. Bronkodilatasi sebagai akibat dari stimulasi reseptor β2-adrenergik menempati tempat utama dalam pengobatan asma bronkial dan penyakit paru obstruktif kronik. Untuk tujuan ini, β2-agonists biasanya diberikan secara inflasi; lebih disukai obat-obatan dengan ketersediaan hayati oral yang rendah dan risiko reaksi merugikan sistemik yang rendah (fenoterol, salbutamol, terbutalin).

d) Tindakan cokelat. Efek relaksasi pada miometrium agonis reseptor β2-adrenergik, seperti fenoterol, dapat digunakan untuk mencegah kelahiran prematur. Vasodilatasi β2 pada ibu dengan penurunan tekanan darah sistemik yang tak terhindarkan menyebabkan refleks takikardia, yang juga sebagian terkait dengan efek stimulasi β1 dari obat ini. Stimulasi reseptor β2 yang lebih lama dengan agen tokolitik menyebabkan penurunan keefektifannya, sementara ada kebutuhan untuk meningkatkan dosis (desensitisasi reseptor).

e) Stimulasi aktivitas jantung. Ketika reseptor β dirangsang dan, akibatnya, pembentukan cAMP, katekolamin meningkatkan semua fungsi jantung, termasuk volume stroke (efek inotropik positif), laju kontraksi kardiomiosit, frekuensi impuls yang dihasilkan oleh simpul sinoatrial (efek kronotropik positif), laju konduksi (dromotropik) efek) dan rangsangan (efek batmotropik).

Dalam serat alat pacu jantung, saluran yang bergantung pada cAMP (saluran alat pacu jantung) diaktifkan, yang mengarah pada percepatan depolarisasi diastolik dan pencapaian ambang eksitasi yang lebih cepat untuk potensi aksi. cAMP mengaktifkan protein kinase A, yang memfosforilasi berbagai protein pembawa Ca2+.

Dengan bantuan mekanisme ini, kontraksi kardiomiosit dipercepat karena masuknya sejumlah besar Ca 2+ ke dalam sel dari ruang ekstraseluler melalui saluran Ca 2+ tipe-L dan pelepasan Ca 2+ dari retikulum sarkoplasma (melalui reseptor ryanodine, RyR) ditingkatkan. Relaksasi kardiomiosit yang dipercepat terjadi sebagai akibat fosforilasi troponin dan fosfolamban (penurunan efek penghambatan Ca 2+ -ATPase).

Pada gagal jantung akut atau serangan jantung, simpatomimetik β digunakan sebagai pengobatan darurat jangka pendek. Mereka tidak diindikasikan untuk gagal jantung kronis..

f) Efek metabolik. Reseptor β1 melalui reseptor cAMP dan α1 melalui jalur metabolisme pensinyalan Gq / 11 mempercepat konversi glikogen menjadi glukosa (glikogenolisis) (A) baik di hati maupun di otot rangka. Dari hati, glukosa dilepaskan ke dalam darah. Dalam jaringan adiposa, trigliserida dihidrolisis menjadi asam lemak [lipolisis yang dimediasi reseptor β2 dan β3), yang kemudian masuk ke aliran darah.

g) Penurunan sensitivitas reseptor. Stimulasi agonis yang berkepanjangan mengaktifkan proses seluler yang menyebabkan penurunan sinyal dari reseptor (desensitisasi). Detik setelah aktivasi reseptor, kinase (protein kinase A, protein G pasangan reseptor kinase, GPCR) dirangsang. Mereka memfosforilasi daerah intraseluler reseptor, yang mengarah pada pemisahan reseptor dan protein G.

Reseptor terfosforilasi dikenali oleh adaptor protein arrester, yang pada gilirannya mengaktifkan jalur metabolisme pensinyalan intraseluler dan memulai endositosis reseptor dalam beberapa menit. Reseptor di permukaan sel dikeluarkan oleh endositosis dan diambil oleh endosom. Dari sini, reseptor diangkut lebih jauh ke lisosom sebelum dihancurkan atau dikembalikan ke membran plasma (resirkulasi), di mana mereka siap untuk mengirimkan sinyal berikutnya..

Aktivasi reseptor berkepanjangan (jam) juga mengurangi sintesis protein reseptor baru dengan mempengaruhi transkripsi, stabilitas RNA, dan translasi. Secara umum, proses ini melindungi sel dari stimulasi berlebih, tetapi juga mengurangi efek obat agonis. Dengan pemberian agonis yang berkepanjangan atau berulang, efek yang dicapai menurun (takifilaksis). Dengan diperkenalkannya simpatomimetik β2 dalam bentuk infus untuk mencegah persalinan prematur, efek tokolitik berkurang secara stabil..

Terhadap proses ini, dosis obat biasanya ditingkatkan hanya untuk waktu yang singkat, sampai peningkatan takikardia karena aktivasi reseptor β jantung tidak membatasi peningkatan dosis lebih lanjut..

Definisi, tipe, tipe reseptor adrenergik

Kelompok farmakologis Alpha-blocker

Obat subkelompok dikecualikan. Memungkinkan

Obat yang mampu menyaring reseptor alfa-adrenergik postsynaptic dari kontak dengan mediator (norepinefrin) atau agonis adrenergik yang beredar di dalam darah (adrenalin endogen, obat-obatan) dibagi menjadi alfa selektif.1-penghambat adrenergik (alfuzosin, prazosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin, dll.) dan non-selektif, pemblokiran dan alfa1-, dan alfa2-reseptor adrenergik (phentolamine, tropodifen, ergot alkaloid dan turunannya, nicergoline, propoxane, butyroxan, dll.). Obat dari kelompok ini mencegah lewatnya impuls vasokonstriktor melalui sinapsis adrenergik dan dengan demikian menyebabkan perluasan arteriol dan prekapiler. Efek lain dimediasi oleh blokade alfa1-reseptor adrenergik, adalah peningkatan urodinamik pada hiperplasia prostat jinak (lihat Obat yang mempengaruhi metabolisme di kelenjar prostat, dan korektor urodinamik).

  • Kontak penerbit:
  • +7 (495) 258-97-03
  • +7 (495) 258-97-06
  • E-mail: [email protected]
  • Alamat: Russia, 123007, Moscow, st. Magistralnaya ke-5, 12.

Dilarang mentransfer, menyalin, mendistribusikan informasi tanpa izin dari LLC "Radar-Patent". Saat mengutip materi informasi yang dipublikasikan di halaman situs www.rlsnet.ru, diperlukan tautan ke sumber informasi.

2000-2018. DAFTAR OBAT RUSIA Radar

Seluruh hak cipta

Penggunaan material secara komersial tidak diperbolehkan

Informasi yang ditujukan untuk profesional perawatan kesehatan

Nilai medis

Mengingat prevalensi reseptor adrenergik yang tersebar luas dalam tubuh, modulasi aktivitasnya mengarah pada berbagai efek terapeutik atau toksik..

Misalnya, ada hipotensi α1-penghambat adrenergik, α2-agonis adrenergik,, antiaritmia (penyekat β), anti asma (2-adrenomimetik), agen anti-rinitis (α1-adrenomimetik) dan obat lain, yang efek terapeutiknya dikaitkan dengan efek pada reseptor adrenergik.

Selain zat yang secara langsung merangsang reseptor adrenergik, stimulasi tidak langsung dengan bantuan (MAO) juga dimungkinkan. Enzim ini menurunkan adrenalin dan norepinefrin, dan penghambatannya menyebabkan peningkatan konsentrasi dan peningkatan stimulasi reseptor. Penghambat MAO digunakan sebagai.

Penghambat alfa

Penghambat adrenergik reseptor alfa-1 melebarkan pembuluh darah dalam tubuh: perifer - terlihat oleh kemerahan pada kulit dan selaput lendir; organ dalam - khususnya usus dengan ginjal. Karena itu, aliran darah perifer meningkat, mikrosirkulasi jaringan meningkat. Resistensi pembuluh darah menurun di sepanjang pinggiran, dan tekanan menurun, dan tanpa peningkatan refleks denyut jantung.

Dengan mengurangi kembalinya darah vena ke atrium dan memperluas "perifer", beban pada jantung berkurang secara signifikan. Karena fasilitasi pekerjaannya, derajat hipertrofi ventrikel kiri, karakteristik pasien hipertensi dan lansia dengan gangguan jantung, menurun..

Mempengaruhi metabolisme lemak. Alpha-ABs mengurangi trigliserida, kolesterol "jahat" dan meningkatkan kadar lipoprotein densitas tinggi. Efek tambahan ini baik untuk orang yang menderita hipertensi, yang diperburuk oleh aterosklerosis..
Mempengaruhi metabolisme karbohidrat. Saat mengonsumsi obat, sensitivitas sel terhadap insulin meningkat. Karena itu, glukosa diserap lebih cepat dan lebih efisien, yang berarti kadarnya tidak meningkat dalam darah.

Tindakan ini penting bagi penderita diabetes, di mana alpha-blocker menurunkan kadar gula dalam aliran darah..
Kurangi keparahan tanda-tanda peradangan pada organ sistem genitourinari. Dana ini berhasil digunakan untuk hiperplasia prostat untuk menghilangkan beberapa gejala karakteristik: pengosongan sebagian kandung kemih, sensasi terbakar di uretra, sering buang air kecil dan nokturnal.

Penghambat reseptor adrenalin alfa-2 memiliki efek sebaliknya: menyempitkan pembuluh darah, meningkatkan tekanan darah. Oleh karena itu, mereka tidak digunakan dalam praktik kardiologis. Tapi mereka berhasil mengobati impotensi pada pria.

Daftar obat

Tabel menunjukkan daftar nama generik internasional untuk obat dari kelompok penghambat reseptor alfa.

Kapan tidak menggunakan alpha blocker

Meskipun alpha-blocker efektif dalam menurunkan tekanan darah, mereka dapat menyebabkan berbagai efek samping..

  1. Hipotensi ortostatik. Tekanan turun drastis saat berpindah dari posisi berbaring ke posisi berdiri.
  2. Jatuh. Gagal kardiovaskular mendadak. Terutama sering efeknya dimanifestasikan karena penggunaan phentolamine, prazosin.
  3. Efek dosis pertama. Setelah dosis pertama obat, tekanan bisa turun tajam. Paling sering, reaksi merugikan seperti itu diamati pada pasien dengan hipokalemia, setelah mengonsumsi diuretik, beta-blocker, penghambat saluran kalsium. Karena itu, pengobatan selalu diresepkan dengan dosis minimum, secara bertahap meningkatkannya. Dengan diperkenalkannya doxazosin, efek ini praktis tidak diamati..
  4. Penggunaan obat jangka panjang mengurangi keefektifannya. Oleh karena itu, dokter mungkin meresepkan obat antihipertensi tambahan..
  5. Vasodilatasi berlebihan. Tonus vaskular yang terlalu diremehkan menyebabkan retensi cairan, pembengkakan, sakit kepala, hidung tersumbat, peningkatan frekuensi serangan takikardia.
  6. Mengambil α-blocker menyebabkan kelemahan, kelelahan, pusing.

Prazosin dan terazosin menyebabkan peningkatan buang air kecil, menurunkan kadar hemoglobin, protein total dan albumin.

Selain itu, α-blocker tidak boleh digunakan dengan:

  • sklerosis pembuluh koroner dan arteri otak;
  • takikardia (terutama bentuk non-selektif);
  • stenosis aorta;
  • gagal jantung;
  • hipertrofi ventrikel;
  • cacat jantung.

Selama kehamilan dan menyusui, mengonsumsi alpha-blocker juga tidak diinginkan..

Phentolamine secara kategoris dikontraindikasikan untuk kerusakan ginjal yang parah, dan doxazin untuk hati.

Karena banyaknya reaksi merugikan, obat alpha-blocker awalnya diresepkan dalam jumlah kecil. Tingkatkan dosis secara bertahap. Penggunaan obat jangka panjang dapat menurunkan efek positifnya. Kemudian dokter meresepkan obat tambahan, paling sering obat thiazide..

Tidak disarankan untuk meresepkan alpha-blocker yang dikombinasikan dengan penghambat saluran kalsium, karena bersama-sama mereka menyebabkan perkembangan hipotensi ortostatik.

Dengan terapi kompleks menggunakan benzoheksonium, dibazol, guanethidine, papaverine, angiotensinamide, efek antihipertensi ditingkatkan.

Mereka sering dapat diresepkan dengan penghambat beta (selain yang bekerja pada reseptor alfa). Mereka meningkatkan efek hipotensi, menghilangkan takikardia. Tetapi asupan obat pertama harus dilakukan di bawah pengawasan medis, karena dapat menyebabkan penurunan tekanan yang tajam..

Meskipun alpha-blocker efektif dalam menurunkan tekanan darah, hanya dokter yang meresepkannya. Dokter spesialis akan melakukan pemeriksaan dan mencari tahu apakah manfaat meminum obat lebih tinggi dari pada kerugian akibat obat tersebut..

Gambaran lengkap dari semua jenis pemblokir adrenergik selektif, non-selektif, alfa, beta

Dari artikel ini Anda akan belajar: apa itu pemblokir adrenergik, kelompok apa yang membaginya. Mekanisme tindakan mereka, indikasi, daftar penghambat obat.

Penulis artikel: Burguta Alexandra, dokter kandungan-ginekolog, pendidikan kedokteran tinggi dalam spesialisasi "Pengobatan Umum".

Adrenolitik (penghambat adrenergik) adalah sekelompok obat yang memblokir impuls saraf yang merespons norepinefrin dan adrenalin. Efek pengobatannya berlawanan dengan aksi adrenalin dan norepinefrin pada tubuh. Nama grup farmasi ini berbicara sendiri - obat yang termasuk di dalamnya "mengganggu" aksi reseptor adrenergik yang terletak di jantung dan dinding pembuluh darah.

Obat semacam itu banyak digunakan dalam praktik kardiologis dan terapeutik untuk pengobatan penyakit vaskular dan jantung. Seringkali, ahli jantung meresepkan mereka untuk orang tua yang telah didiagnosis dengan hipertensi arteri, gangguan irama jantung, dan patologi kardiovaskular lainnya..

Efek samping dan kontraindikasi

Setelah menggunakan obat-obatan dari golongan penghambat Alpha1, tekanan darah menurun, dan jika orang tersebut dalam posisi tegak, dia mungkin kehilangan kesadaran. Ini karena dalam posisi horizontal, aliran oksigen ke otak normal. Dan ketika alpha1 blocker naik, itu mencegah seseorang beradaptasi dengan peningkatan tonus arteri. Aliran oksigen ke otak terganggu, ada yang tajam lemas, mata gelap, pusing dan hilang kesadaran.

Ini berlalu dengan cepat, tetapi ada risiko jatuh dan mengenai kepala Anda. Karena itu, yang terbaik adalah meminum obat di hadapan dokter. Perlu juga dicatat bahwa efek dari penghambat alpha1 selektif ini hanya terjadi satu kali, pertama kali digunakan. Kemudian, efek ini tidak terlihat.

Yang terbaik adalah minum obat penghambat alfa1 di hadapan dokter Anda.

Efek samping lain mungkin retensi cairan dengan obat penghambat alfa-1. Ini dapat dengan mudah diperbaiki jika obat tersebut digunakan dalam kombinasi dengan diuretik..

Klasifikasi obat adrenolitik

Reseptor yang terletak di pembuluh dan otot polos jantung dibagi menjadi alfa-1, alfa-2 dan beta-1, beta-2.

Bergantung pada impuls adrenergik mana yang perlu diblokir, ada 3 kelompok utama adrenolitik:

  • penghambat alfa;
  • penghambat beta;
  • penghambat alfa beta.

Setiap kelompok hanya menghambat manifestasi yang muncul karena kerja reseptor tertentu (beta, alfa, atau pada saat yang sama alfa-beta).

Penghambat reseptor adrenergik alfa

Pemblokir alfa dapat terdiri dari 3 jenis:

  • obat yang memblokir reseptor alfa-1;
  • obat-obatan yang mempengaruhi impuls alfa-2;
  • kombinasi obat yang memblokir pulsa alfa-1,2 pada waktu yang sama.

Grup utama alpha-blocker

Farmakologi obat kelompok (terutama penghambat alfa-1) - peningkatan lumen di vena, arteri, dan kapiler.

  • mengurangi resistensi dinding vaskular;
  • mengurangi tekanan;
  • meminimalkan beban jantung dan memfasilitasi pekerjaannya;
  • kurangi tingkat penebalan dinding ventrikel kiri;
  • menormalkan lemak tubuh;
  • menstabilkan metabolisme karbohidrat (sensitivitas insulin meningkat, gula plasma dinormalisasi).

Tabel "Daftar alpha blocker terbaik"

masa gestasi dan waktu menyusui;

pelanggaran serius di hati;

cacat jantung yang parah (stenosis aorta)

ketidaknyamanan di dada di sebelah kiri;

sesak nafas, sesak nafas;

munculnya pembengkakan pada tangan dan kaki;

menurunkan tekanan ke nilai kritis

lekas marah, peningkatan aktivitas dan rangsangan;

masalah dengan buang air kecil (penurunan jumlah cairan dan frekuensi mendesak)

Gangguan aliran darah tepi (mikroangiopati diabetik, akrosianosis)

Proses patologis di jaringan lunak tangan dan kaki (proses ulseratif akibat nekrosis sel, akibat tromboflebitis, aterosklerosis lanjut

peningkatan jumlah keringat yang dikeluarkan;

perasaan dingin yang konstan di kaki dan lengan;

keadaan demam (peningkatan suhu);

Di antara alpha blocker generasi baru, Tamsulosin sangat efektif. Ini digunakan untuk prostatitis, karena juga mengurangi nada jaringan lunak kelenjar prostat, menormalkan aliran keluar urin dan mengurangi gejala yang tidak menyenangkan pada lesi jinak prostat.

Obatnya dapat ditoleransi dengan baik oleh tubuh, tetapi efek sampingnya mungkin terjadi:

  • muntah, diare;
  • pusing, migrain
  • jantung berdebar-debar, nyeri dada
  • ruam alergi, pilek.

Tamsulosin tidak dianjurkan untuk digunakan jika intoleransi individu terhadap komponen obat, tekanan darah rendah, serta dalam kasus penyakit ginjal dan hati yang parah.

Penghambat beta

Farmakologi obat dari kelompok beta blocker adalah mencegah stimulasi dari beta1 atau beta1,2 impuls oleh adrenalin. Tindakan ini menghambat peningkatan kontraksi jantung dan menghambat peningkatan besar darah, dan juga mencegah ekspansi tajam lumen bronkus..

Semua penghambat beta dibagi menjadi 2 subkelompok - selektif (antagonis reseptor kardioselektif, beta-1) dan non-selektif (memblokir adrenalin dalam dua arah sekaligus - impuls beta-1 dan beta-2).

Mekanisme kerja beta-blocker

Penggunaan obat kardioselektif dalam pengobatan patologi jantung memungkinkan tercapainya efek terapeutik berikut:

  • tingkat detak jantung menurun (risiko takikardia diminimalkan);
  • beban di jantung berkurang;
  • frekuensi serangan angina berkurang, gejala penyakit yang tidak menyenangkan dirapikan;
  • peningkatan daya tahan sistem jantung terhadap stres emosional, mental dan fisik.

Menggunakan beta blocker memungkinkan Anda untuk menormalkan kondisi umum pasien yang menderita gangguan jantung, serta mengurangi risiko hipoglikemia pada penderita diabetes, dan mencegah kejang tajam pada bronkus pada penderita asma.

Penghambat adrenergik non-selektif mengurangi resistensi vaskular total dari aliran darah perifer dan memengaruhi nada dinding, yang berkontribusi pada:

  • penurunan detak jantung;
  • normalisasi tekanan (dengan hipertensi);
  • penurunan aktivitas kontraktil miokardium dan peningkatan resistensi terhadap hipoksia;
  • pencegahan aritmia dengan mengurangi rangsangan dalam sistem konduksi jantung;
  • menghindari gangguan akut sirkulasi darah di otak.

Kebutuhan untuk mengambil alpha blocker untuk prostatitis

Dengan prostatitis, ada peningkatan tekanan saat uretra menutup, penurunan laju buang air kecil, dan pembukaan saluran yang tidak memadai di kandung kemih. Hal ini disebabkan penurunan tonus pada sistem otot kandung kemih dan otot polos. Semua ini menyebabkan gejala yang tidak menyenangkan dalam proses buang air kecil. Selain itu, hal itu memengaruhi kemampuan reproduksi pria dan kinerja seksualnya..

Faktanya adalah obstruksi uretra adalah penyebab utama proses inflamasi pada kelenjar prostat. Selanjutnya, stimulasi adrenergik menyebabkan refluks urin ke dalam saluran prostat. Ini berkontribusi pada gangguan kemih dan perkembangan refluks intraprostatik.

Deskripsi kelompok farmakologis

Sifat obat

Obat adrenergik - zat obat yang mempengaruhi sinapsis adrenergik yang terletak di daerah ujung saraf simpatis. Transmisi kegembiraan di dalamnya dilakukan dengan bantuan mediator: norepinefrin, adrenalin dan dopamin.

Sintesis norepinefrin terjadi dalam beberapa tahap dengan partisipasi berbagai enzim, dan di jaringan saraf (serabut saraf simpatis, sistem saraf pusat), norepinefrin terbentuk, dan di medula adrenal proses ini berakhir dengan pembentukan adrenalin, hormon yang juga berpengaruh pada sinapsis adrenergik. Di bawah pengaruh impuls saraf, norepinefrin memasuki celah sinaptik dan berinteraksi dengan reseptor adrenergik dari sel efektor, memberikan efek spesifiknya. Kemudian sebagian besar lagi ditangkap oleh serat adrenergik (serapan saraf) dan disimpan di vesikula sitoplasma. Sisanya dihancurkan oleh enzim katekol-orta-metiltransferase (COMT) dan monoamine oksidase (MAO), dengan bantuan norepinefrin mengalami deaminasi oksidatif (suatu proses yang terjadi pada membran mitokondria dan vesikel). Sebagian kecil mediator ditangkap oleh sel efektor organ (serapan ekstraneuronal), di mana ia dimetabolisme oleh enzim COMT dan MAO..

Terlepas dari kenyataan bahwa untuk semua reseptor adrenergik norepinefrin adalah mediator utama, kepekaannya terhadap bahan kimia yang berbeda berbeda, yang menyebabkan pembagian reseptor adrenergik menjadi beberapa jenis: alfa, beta, dll..

Selain itu, di antara reseptor alfa-adrenergik, alfa postsynaptic1-, alpha presynaptic dan postsynaptic2-; Di antara reseptor beta-adrenergik adalah beta serupa1- dan beta2-reseptor adrenergik. Reseptor adrenergik berbeda dalam lokalisasi dan signifikansi fungsional dalam organ: reseptor alfa-adrenergik terletak di pembuluh kulit, ginjal, usus, sfingter saluran cerna, limpa, otot radial iris; reseptor beta-adrenergik - di jantung (beta1), bronkus, pembuluh uterus (beta2). Eksitasi reseptor alfa-adrenergik mengarah ke efek stimulasi (pengecualian adalah efek pada usus); eksitasi reseptor beta-adrenergik memiliki efek depresi pada fungsi organ. Rangsangan beta1-reseptor adrenergik jantung menyebabkan peningkatan kekuatan dan detak jantung. Nilai alfa presinaptik2-reseptor adrenergik berhubungan dengan cara yang sama seperti reseptor beta-adrenergik presinaptik, dengan pelepasan norepinefrin mediator; stimulasi alfa presinaptik2-reseptor adrenergik menghambat pelepasan norepinefrin dengan cara yang sama seperti blokade reseptor beta-adrenergik presinaptik; eksitasi reseptor beta-adrenergik presinaptik menyebabkan peningkatan pelepasan norepinefrin.

Klasifikasi

Semua obat yang mempengaruhi transmisi eksitasi dalam sinapsis adrenergik dapat dibagi menjadi tiga kelompok utama:

1) reseptor adrenergik rangsang - adrenomimetik;

2) memblokir reseptor adrenergik - penghambat adrenergik (adrenolitik);

3) mempengaruhi metabolisme, pengendapan dan pelepasan mediator (simpatolitik).

Agonis adrenergik termasuk obat yang merangsang reseptor adrenergik. Menurut efek stimulasi dominan pada jenis reseptor adrenergik tertentu, adrenomimetik dapat dibagi menjadi tiga kelompok:

1) terutama merangsang reseptor alfa-adrenergik (agonis alfa-adrenergik);

2) merangsang terutama reseptor beta-adrenergik (agonis beta-adrenergik);

3) merangsang reseptor adrenergik alfa dan beta (alfa, beta adrenomimetik).

Deskripsi singkat tentang kelompok farmakologis.
Obat adrenergik mempengaruhi sinapsis adrenergik, terletak di daerah ujung saraf simpatis.

Indikasi untuk digunakan

Perbedaan jenis keterpaparan antara alpha-blocker dari kelompok yang berbeda terlihat jelas. Karena itu, dokter meresepkan obat tersebut berdasarkan ruang lingkup penggunaan dan indikasinya..

Alpha 1-blocker

Obat ini diresepkan dalam kasus berikut:

  • Pasien menderita hipertensi. Obat-obatan dapat menurunkan ambang tekanan darah.
  • Kejang jantung. Di sini, obat tersebut hanya dapat digunakan sebagai unsur terapi kombinasi..
  • Hiperplasia prostat.

Alpha 1,2-blocker

Mereka diresepkan jika pasien berada dalam kondisi berikut:

  • Masalah dengan sirkulasi otak.
  • Migrain.
  • Masalah sirkulasi perifer.
  • Demensia akibat vasokonstriksi.
  • Penyempitan pembuluh darah pada diabetes.
  • Perubahan distrofik pada kornea mata.
  • Atrofi saraf optik akibat kekurangan oksigen.
  • Hipertrofi prostat.
  • Gangguan Kemih.

Penghambat alfa-2

Kisaran penerapan obat ini sangat sempit. Mereka hanya cocok untuk memerangi impotensi pada pria dan melakukan pekerjaannya dengan sempurna.

Tindakan obat

Alpha-blocker 1 dan 1,2 identik dalam aksinya. Perbedaan utama di antara keduanya terletak pada efek samping yang dapat ditimbulkan oleh obat ini. Sebagai aturan, dalam alpha-1,2-blocker, mereka lebih jelas dan lebih banyak lagi. Dan mereka berkembang lebih sering..

Kedua kelompok obat memiliki efek vasodilator yang jelas. Tindakan ini terutama terlihat di selaput lendir tubuh, usus dan ginjal. Ini membantu meningkatkan aliran darah dan menormalkan tekanan darah.

Akibat kerja obat ini, terjadi penurunan aliran balik vena ke atrium. Karena itu, beban di jantung secara keseluruhan berkurang..

Penghambat alfa dari kedua grup digunakan untuk mencapai hasil berikut:

  • Normalisasi tekanan, sekaligus mengurangi stres pada otot jantung.
  • Meningkatkan sirkulasi darah.
  • Bantuan untuk orang dengan gagal jantung.
  • Mengurangi sesak nafas.
  • Mengurangi tekanan pada sirkulasi paru.
  • Mengurangi kadar kolesterol dan lipoprotein.
  • Meningkatkan sensitivitas sel terhadap insulin. Hal ini memungkinkan penyerapan glukosa oleh tubuh lebih cepat..

Perlu dicatat bahwa penggunaan obat-obatan semacam itu menghindari peningkatan ventrikel kiri jantung dan mencegah perkembangan detak jantung refleks. Obat-obatan ini dapat digunakan untuk mengobati pasien obesitas yang menetap dengan toleransi glukosa rendah..

Penghambat alfa-adrenergik banyak digunakan dalam urologi, karena dapat dengan cepat mengurangi keparahan gejala pada berbagai proses inflamasi pada sistem genitourinari yang disebabkan oleh hiperplasia prostat. Artinya, berkat obat-obatan ini, pasien menghilangkan perasaan kandung kemih yang tidak sepenuhnya dikosongkan, lebih jarang lari ke toilet di malam hari, tidak merasakan sensasi terbakar saat mengosongkan kandung kemih..

Jika alpha-1-blocker lebih mempengaruhi organ dalam dan jantung, maka alpha-2-blocker lebih mempengaruhi sistem reproduksi. Untuk alasan ini, obat alfa-2 terutama digunakan untuk memerangi impotensi..

Adrenomimetik.

Klasifikasi.

DAN)
Adrenomimetik yang bertindak langsung

-Agonis α, β-adrenergik
- adrenalin (α12, β12-AM), norepinefrin
(α12, β1-AM).

-
Agonis α-adrenergik - mezaton (α1-AM),
naphthyzine, galazolin, clonidine (α2-AM).

-Agonis β-adrenergik
- isadrin, orciprenaline (β12-AM),
salbutamol, fenoterol (β2-AM), dobutamine
(β1-AM).

B)
Simpatomimetik

-efedrin
–Phenamine –tyramine

Agonis α, β-adrenergik
aksi langsung
- adrenalin. Langsung
berinteraksi dengan reseptor adrenergik,
menggairahkan mereka dengan meniru tindakan
mediator yang meningkatkan simpatik
mempengaruhi.

-gagal jantung,
Blok AV

-konjungtivitis akut,
rinitis.

-dari
anestesi lokal untuk meningkatkannya
tindakan

-hipotensi akut,
syok anafilaksis

-hipoglikemia dengan
overdosis insulin

-aritmia, gagal jantung kongestif, penyakit jantung iskemik

Farmakologis
antagonis - phentolamine, anaprilin,
verapamil.

α-adrenomimetik
- mezaton (α1-AM), naphthyzine, galazolin,
clonidine (α2-AM). Merangsang AR secara langsung.

Mezaton
- rinitis, hipotensi akut, sudut terbuka
glaukoma.

Naftizin,
galazolin - rinitis akut, hidung
perdarahan, sinusitis.

Kontraindikasi
- hipertensi arteri, aterosklerosis.

Clonidine
- hipertensi arteri, pereda nyeri
persalinan, infark miokard. Kontraindikasi
- hipotensi, aterosklerosis serebral.

Agonis β-adrenergik
- isadrin, orciprenaline (β12-AM),
salbutamol, fenoterol (β2-AM), dobutamine
(β1-AM).

-pencegahan dan
bantuan bronkospasme

-takiaritmia,
ekstrasistol, penyakit jantung iskemik, gagal jantung kongestif, aterosklerosis,
hipotensi arteri.

Simpatomimetik
- efedrin, phenamine, tyramine.

Menambah
pelepasan norepinefrin.

Menghalangi
COMT dan MAO, memperlambat pemecahan norepinefrin.

Menindas
membalikkan serapan saraf
norepinefrin.

Membuat peka
AR menjadi mediator.

Memberikan
efek stimulasi langsung pada AR.

-rinitis akut,
konjungtivitis

-sindrom bronkial
halangan

-pemeriksaan mata
bawah

-peracunan
obat tidur.

-Penyakit jantung iskemik, takiaritmia,
gagal jantung

-hipertiroidisme,
diabetes

Karakteristik umum obat

Penghambat alfa menyebabkan perlambatan impuls saraf yang melewati sinapsis adrenergik, yaitu memblokir reseptor adrenergik. Itulah mengapa obat ini digunakan secara aktif dalam kardiologi..

Pemblokir alfa diklasifikasikan sebagai berikut:

  1. Penghambat alfa non-selektif terdiri dari fenoksibenzamin dan fenolamin. Efeknya benar-benar meluas ke semua reseptor adrenergik..
  2. Alpha1-blocker bertindak dengan cara yang selektif. Terbuat dari prazosin, alfuzosin, doxazosin, indoramine.
  3. Alpha2-blocker juga bekerja secara selektif. Satu-satunya obat dalam kelompok ini adalah Yohimbine.

Klasifikasi penghambat adrenergik

Ada 4 jenis reseptor di dinding pembuluh darah: reseptor beta-1, beta-2, alfa-1, alfa-2-adrenergik. Yang paling umum adalah penghambat alfa dan beta, yang "mematikan" reseptor adrenalin yang sesuai. Ada juga penghambat alfa-beta, yang secara bersamaan memblokir semua reseptor..

Agen dari masing-masing kelompok dapat selektif, secara selektif hanya mengganggu satu jenis reseptor, misalnya, alfa-1. Dan non-selektif dengan pemblokiran simultan dari kedua jenis: beta-1 dan -2 atau alpha-1 dan alpha-2. Misalnya, beta-blocker selektif hanya dapat mempengaruhi beta-1.

Reseptor β-adrenergik

Subtipe reseptor B-adrenergik

Ada reseptor β-adrenergik presinaptik (terlibat dalam regulasi pelepasan neurotransmitter) dan dua subtipe reseptor adrenor β postsynaptic: β1- dan β2-. E.J. Ariens dan A.M. Simonis menganggap lebih tepat untuk mengkarakterisasi reseptor β-adrenergik bukan dengan pembelahan buatan menjadi subkelompok β1- dan β2-, tetapi berdasarkan karakteristik fisiologisnya: reseptor β-adrenergik untuk neurotransmitter norepinefrin, jika tidak mereka disebut reseptor "dipersarafi", atau VT (T - dari pemancar gajah), dan reseptor β-adrenergik untuk hormon adrenalin - "hormonal", vn (dari kata hormon), atau reseptor "tidak dipersarafi". Sangat mudah untuk melihat bahwa istilah bt bertepatan dengan istilah b1, dan bn - dengan b2. Reseptor B-adrenergik ditemukan di hampir semua jaringan mamalia. Dengan menggunakan metode penelitian radioligand, ditemukan bahwa subtipe reseptor β-adrenergik tidak hanya terdapat pada organ yang sama, tetapi juga pada sel dengan tipe yang sama. Dipercaya bahwa reseptor β1-adrenergik memiliki sensitivitas yang kira-kira sama terhadap epinefrin dan norepinefrin; mereka terutama ditemukan di jantung, jaringan adiposa, pembuluh darah, dan otak. Pada saat yang sama, reseptor β2 memiliki afinitas yang lebih besar untuk adrenalin daripada norepinefrin; mereka ditemukan di paru-paru, hati, otot lurik, dan otot non-lurik dari berbagai organ.

Reseptor β-adrenergik berhubungan erat dengan enzim adenylate cyclase, yang mengkatalisis pembentukan siklik adenosin-3 ′, 6′-monofosfat. (cAMP): stimulasi mereka mengarah pada peningkatan aktivitas adenylate cyclase dan peningkatan kandungan cAMP (yang kadang-kadang disebut "pembawa pesan kedua, atau pemancar eksitasi" jaringan ") di dalam sel.

Reseptor β-adrenergik presinaptik ditemukan di ujung serabut saraf noradrenergik perifer dan sentral. Eksitasi reseptor ini menyebabkan peningkatan jumlah neurotransmitter yang dilepaskan sesuai dengan prinsip umpan balik positif. Pertanyaan tentang subtipe apa yang dimiliki oleh reseptor β-adrenergik presinaptik belum diklarifikasi. Kemungkinan besar, mereka termasuk dalam subtipe B2, karena: aktivator B1 tidak mempengaruhi pelepasan norepinefrin sebagai respons terhadap stimulasi saraf; Aktivator b2 menyebabkan peningkatan pelepasan norepinefrin yang reversibel dan tergantung dosis, dan penyekat b2 sangat efektif secara kompetitif menghambat efek pengaktifan isadrin pada pelepasan norepinefrin

Reseptor β-adrenergik postsynaptic dibagi menjadi dua subtipe: b1- dan b2-. Reseptor B1-adrenergik postsynaptic ditemukan: di jantung (aktivasi mereka menyebabkan peningkatan dan peningkatan kontraksi, stimulasi glikogenolisis), di otot-otot pembuluh koroner yang tidak ditandai (penurunan nada) dan usus (relaksasi), di jaringan adiposa putih dan coklat (lipolisis), dan kelenjar ludah (peningkatan sekresi saliva yang mengandung amilase).

Reseptor β2-adrenergik postsynaptic terletak di pembuluh (aktivasi mereka mengarah pada perluasan ruang arteri dan penurunan tekanan darah sistemik), di trakea dan bronkus (ekspansi), di otot lurik (peningkatan glikogenolisis), di rahim dan kandung kemih (relaksasi), di pankreas (peningkatan pelepasan insulin).

Penggunaan alpha blocker selama kehamilan

Penting untuk mengatakan bahwa penggunaan kelompok obat ini selama menyusui dan kehamilan harus dikontrol secara ketat oleh dokter. Seringkali selama kehamilan, hipertensi memburuk, lonjakan tekanan menjadi lebih sering

Oleh karena itu, dokter dapat memilih obat lain untuk kali ini. Seringkali, pemilihan membutuhkan waktu, oleh karena itu, jika tes darah mengatakan bahwa penggantian diperlukan, lebih baik berkonsultasi dengan terapis sebentar..

Untuk masa menyusui, terkadang dokter sepenuhnya membatalkan obat-obatan ini, kemudian diet khusus diberlakukan, penurunan stres, dimungkinkan untuk menggunakan obat-obatan dengan peningkatan kandungan kalium, magnesium, mineral, dan kalsium..

Obat apa yang digunakan penghambat adrenergik alfa untuk prostatitis

Tidak banyak alpha blocker untuk pengobatan prostatitis, tetapi ini adalah obat yang paling efektif dan efektif. Masing-masing memiliki ciri khas tersendiri..

"Tamsulosin"

Obat ini adalah penghambat adrenergik selektif dan agen paling efektif dalam melawan prostatitis. Ini hanya mempengaruhi kelompok tertentu dari sistem otot kelenjar prostat. Efektivitas ditunjukkan setelah asupan 10 hari. Ciri:

  • Properti: ambang nyeri berkurang, aliran keluar cairan kemih dipermudah, ketidaknyamanan selama hubungan seksual dan buang air kecil dihilangkan.
  • Diproduksi dalam bentuk kapsul dan tablet.
  • Konsumsi sekali sehari dengan banyak air.
  • Dosis harian - 400 mg.
  • Ada kontraindikasi: hipotensi, alergi, penyakit pada sistem hati.
  • Reaksi yang merugikan: pusing, kelemahan tubuh, penurunan tekanan darah yang tajam. Konsentrasi perhatian dan reaktivitas tindakan juga menurun. Reaksi ini bersifat sementara..

"Terazosin"

Obat ini termasuk dalam kelompok non-selektif, oleh karena itu, ia bekerja secara komprehensif. Karakter utama:

  • Ada kebutuhan untuk kenaikan tarif harian secara bertahap, oleh karena itu diambil sesuai dengan skema tertentu, yang dibuat oleh dokter. Pada dosis pertama, zat aktif harus maksimal 1 mg, kemudian dosis dinaikkan menjadi 10. Dalam beberapa kasus, untuk mempertahankan hasil, perlu meningkatkan dosis hingga 20 mg..
  • Efektivitas dicatat setelah 2 minggu.
  • Durasi terapi maksimal satu setengah bulan. Ini adalah kebutuhan untuk efek klinis yang berkelanjutan..
  • Diproduksi dalam bentuk tablet.
  • Satu kali resepsi per hari di malam hari.
  • Kontraindikasi: penyakit jantung dan sistem peredaran darah, diabetes mellitus, patologi hati dan ginjal.
  • Efek samping - pembengkakan selaput lendir di rongga keringat, untuk sementara memperburuk ketajaman penglihatan. Dengan konsumsi jangka panjang yang berlebihan, fungsi seksual terganggu.

"Doxazosin"

Obat tersebut termasuk dalam kelompok selektif, memiliki ciri-ciri sebagai berikut:

  • Dosis ditingkatkan secara bertahap, mulai dari 1 mg.
  • Dosis maksimum adalah 16 mg.
  • Durasi pengobatan bersifat individual.
  • Diminum saat perut kosong dua kali sehari.
  • Reaksi yang merugikan: penurunan ketajaman penglihatan, kesulitan bernapas, mulut kering, bengkak, alergi, mimisan.
  • Kontraindikasi: tekanan darah rendah, penyakit hati, reaksi alergi.

"Alfuzosin"

Alat ini termasuk dalam grup pemblokir adrenergik selektif. Ini jarang digunakan, karena menyebabkan komplikasi saat berinteraksi dengan obat lain. Karakteristik:

  • Tersedia dalam bentuk pil.
  • Dosis tunggal maksimum adalah 5-10 mg.
  • Reaksi yang merugikan: perasaan lemah, pusing, sakit kepala dan tremor. Mulut kering, dispepsia, mengantuk, reaksi alergi.
  • Konsumsi sekali atau dua kali sehari dengan membagi tunjangan harian secara merata.
  • Kontraindikasi: hipotensi ortostatik, alergi.

Pilihan obat untuk prostatitis tidak boleh didasarkan pada preferensi pribadi pasien. Obat hanya diresepkan oleh dokter yang merawat, berdasarkan hasil tes, karakteristik perjalanan penyakit dan individualitas organisme. Jika Anda memiliki tanda-tanda prostatitis, pastikan untuk menghubungi klinik untuk meresepkan pengobatan yang kompeten..

Reseptor dan sinapsis adrenergik

Sumber:
Farmakologi Klinik Goodman & Gilman Volume 1.
Editor: Profesor A.G. Gilman Publishing: Practice, 2006.

Kandungan

  • 1 Transmisi adrenergik
    • 1.1 Sintesis, penyimpanan, pelepasan dan inaktivasi katekolamin
  • 2 Klasifikasi reseptor adrenergik
  • 3 Dasar molekuler dari fungsi reseptor adrenergik
    • 3.1 Struktur reseptor adrenergik
    • 3.2 Reseptor beta-adrenergik
    • 3.3 Reseptor alfa-adrenergik
  • 4 Lokalisasi reseptor adrenergik
  • 5 Desensitisasi
    • 5.1 Desensitisasi heterologis
    • 5.2 Desensitisasi homolog
  • 6 Baca juga

Transmisi adrenergik [sunting | edit kode]

Transmisi efek adrenergik dilakukan dengan menggunakan katekolamin, yang meliputi: 1) mediator sebagian besar serabut postganglionik simpatis dan beberapa neuron sentral norepinefrin, 2) mediator terpenting dari sistem ekstrapiramidal, serta beberapa jalur mesokortikal dan mesolimbik pada mamalia, dopamin, 3) hormon utama adrenal adrenalin.

Dalam beberapa tahun terakhir, sejumlah besar karya telah dikhususkan untuk katekolamin dan senyawa yang dekat dengannya. Hal ini terutama disebabkan oleh fakta bahwa untuk praktik klinis, interaksi antara katekolamin endogen dan sejumlah obat yang digunakan dalam pengobatan hipertensi, gangguan mental, dll. Sangat penting. Obat dan interaksi ini akan dibahas secara rinci pada bab-bab selanjutnya. Di sini kita akan menganalisis fisiologi, biokimia dan farmakologi penularan adrenergik..

Sintesis, penyimpanan, pelepasan dan inaktivasi katekolamin [sunting | edit kode]

Perpaduan. Hipotesis tentang sintesis adrenalin dari tirosin dan urutan langkah-langkah sintesis ini (Gambar 6.3) pertama kali dikemukakan oleh Blashko pada tahun 1939. Sejak saat itu, semua enzim yang relevan telah diidentifikasi, dikarakterisasi dan diklon (Nagatsu, 1991). Penting bahwa semua enzim ini tidak memiliki spesifisitas absolut dan oleh karena itu zat dan obat endogen lain juga dapat memasuki reaksi yang dikatalis oleh enzim tersebut. Dengan demikian, dekarboksilase dari asam L-amino aromatik (DOPA-dekarboksilase) dapat mengkatalisasi tidak hanya konversi DOPA menjadi dopamin, tetapi juga 5-hidroksitriptophan menjadi serotonin (5-hidroksitriptamin) dan metildopa menjadi a-metildopamin; yang terakhir, di bawah aksi dopamin-β-monooksigenase (dopamin-β-hidroksilase), berubah menjadi "mediator palsu" - a-methylnoradrenaline.

Reaksi pembatas untuk sintesis katekolamin dianggap hidroksilasi tirosin (Zigmond et al., 1989). Enzim tirosin hidroksilase (tirosin-3-monooksigenase) yang mengkatalisis reaksi ini diaktifkan dengan menstimulasi neuron adrenergik atau sel medula adrenal. Enzim ini berfungsi sebagai subrat dari protein kinase A (tergantung cAMP), protein kinase yang bergantung pada Ca2 + -kalmodulin dan protein kinase C.Diyakini bahwa fosforilasinya oleh protein kinase yang menyebabkan peningkatan aktivitasnya (Zigmond et al., 1989; Daubner et al., 1992)... Ini merupakan mekanisme penting untuk meningkatkan sintesis katekolamin dengan peningkatan aktivitas saraf simpatis. Selain itu, stimulasi saraf-saraf ini disertai dengan peningkatan ekspresi gen tirosin hidroksilase yang tertunda. Ada bukti bahwa peningkatan ini mungkin disebabkan oleh perubahan pada level yang berbeda - transkripsi, pemrosesan RNA, regulasi stabilitas RNA, translasi dan stabilitas enzim itu sendiri (Kumer dan Vrana, 1996). Arti biologis dari efek-efek ini terletak pada kenyataan bahwa dengan peningkatan pelepasan katekolamin, levelnya dipertahankan di ujung saraf (atau sel-sel medula adrenal). Selain itu, aktivitas tirosin hidroksilase dapat ditekan oleh katekolamin melalui mekanisme modifikasi alosterik; dengan demikian, umpan balik negatif sedang bekerja di sini. Mutasi gen hidroksilase tirosin pada manusia telah dijelaskan (Wevers et al., 1999).

Deskripsi untuk fig. 6.3. Sintesis katekolamin. Enzim (dicetak miring) dan kofaktor ditampilkan di sebelah kanan panah. Tahap terakhir (pembentukan adrenalin) hanya terjadi di medula adrenal dan beberapa neuron yang mengandung adrenalin di batang otak.

Pengetahuan kita tentang mekanisme dan lokalisasi proses sintesis, penyimpanan dan pelepasan katekolamin dalam sel didasarkan pada studi organ dengan persarafan simpatis dan medula adrenal. Sedangkan untuk organ dengan persarafan simpatis, hampir semua norepinefrin yang terkandung di dalamnya terlokalisasi di serabut saraf - beberapa hari setelah saraf simpatis dipotong, cadangannya benar-benar habis. Dalam sel-sel medula adrenal, katekolamin ditemukan dalam butiran chromaffin yang disebut (Winkler, 1997; Aunis, 1998). Ini adalah vesikel yang tidak hanya mengandung katekolamin dalam konsentrasi yang sangat tinggi (sekitar 21% dari berat kering), tetapi juga asam askorbat, ATP dan sejumlah protein - chromogranins, dopamine-β-monooxygenase, enkephalins, neuropeptide Y dan lainnya. Menariknya, fragmen N-terminal dari chromogranin A, vasostatin-1, memiliki sifat antibakteri dan antijamur (Lugardon et al., 2000). Di ujung saraf simpatis, ditemukan 2 jenis vesikel: padat elektron besar, sesuai dengan butiran chromaffin, dan yang padat elektron kecil, mengandung norepinefrin, ATP, dan dopamin-β-monooksigenase yang terikat membran..

Mekanisme utama sintesis, penyimpanan, pelepasan, dan inaktivasi katekolamin ditunjukkan pada Gambar. 6.4. Dalam neuron adrenergik, enzim yang bertanggung jawab untuk sintesis norepinefrin dibentuk di dalam tubuh dan diangkut sepanjang akson ke ujung. Hidroksilasi tirosin dengan pembentukan DOPA dan dekarboksilasi DOPA dengan pembentukan dopamin (Gambar 6.3) terjadi di sitoplasma. Kemudian, sekitar setengah dari dopamin yang terbentuk dipindahkan dengan transpor aktif ke dalam vesikel yang mengandung dopamin-β-monooksigenase, dan di sini dopamin diubah menjadi norepinefrin. Sisa dopamin pertama-tama mengalami deaminasi (dengan pembentukan asam 3,4-dihydroxyphenylacetic), dan kemudian O-metilasi (dengan pembentukan asam homovanillic). Di medula adrenal terdapat 2 jenis sel yang mengandung katekolamin: dengan norepinefrin dan adrenalin. Yang terakhir mengandung enzim phenylethanolamine-N-methyltransferase. Dalam sel-sel ini, norepinefrin meninggalkan butiran kromafin ke dalam sitoplasma (tampaknya, melalui difusi) dan di sini ia dimetilasi oleh enzim yang diindikasikan menjadi adrenalin. Yang terakhir memasuki kembali butiran dan disimpan di dalamnya sampai dilepaskan. Pada orang dewasa, adrenalin menyumbang sekitar 80% dari semua katekolamin di medula adrenal; 20% sisanya sebagian besar adalah norepinefrin (von Euler, 1972).

Deskripsi untuk fig. 6.4. Mekanisme utama sintesis, penyimpanan, pelepasan dan inaktivasi katekolamin. Representasi skematis dari akhir simpatik diberikan. Tirosin diangkut dengan transpor aktif ke aksoplasma (A), di mana, di bawah aksi enzim sitoplasma, ia diubah menjadi DOPA, dan kemudian menjadi dopamin (B). Yang terakhir memasuki vesikula, di mana ia berubah menjadi norepinefrin (B). Potensi aksi menyebabkan masuk ke terminal Ca2 + (tidak ditunjukkan), yang mengarah ke fusi vesikel dengan membran presinaptik dan pelepasan norepinefrin (D). Yang terakhir mengaktifkan reseptor α- dan β-adrenergik dari sel postsynaptic (D) dan sebagian memasukinya (penangkapan ekstra-neuronal); dalam kasus ini, tampaknya dinonaktifkan oleh konversi COMT ke normetanephrine. Mekanisme utama inaktivasi norepinefrin adalah penyerapannya kembali oleh terminal presinaptik (E), atau serapan saraf. Norepinefrin yang dilepaskan ke celah sinaptik juga dapat berinteraksi dengan reseptor α2-adrenergik presinaptik (G), menekan pelepasannya sendiri (garis putus-putus). Mediator lain (misalnya, peptida dan ATP) mungkin juga ada di terminal adrenergik - di vesikula yang sama dengan norepinefrin, atau di vesikula terpisah. AR - reseptor adrenergik, YES - dopamin, NA - norepinefrin, NM - normetanephrine, P - peptida

Faktor utama yang mengatur kecepatan sintesis adrenalin (dan oleh karena itu cadangan sekretori medula adrenal) adalah glukokortikoid yang diproduksi oleh korteks adrenal. Hormon-hormon ini, melalui sistem portal adrenal, masuk dalam konsentrasi tinggi langsung ke sel chromaffin medula dan menginduksi sintesis phenylethanolamine-N-methyltransferase di dalamnya (Gbr. 6.3). Di bawah aksi glukokortikoid, aktivitas tirosin hidroksilase dan dopamin-β-monooksigenase juga meningkat di medula (Carroll et al., 1991; Viskupic et al., 1994). Oleh karena itu, stres jangka panjang yang cukup, menyebabkan peningkatan sekresi ACTH, menyebabkan peningkatan sintesis hormon dan kortikal (terutama kortisol) dan medula adrenal..

Mekanisme ini hanya bekerja pada mamalia (termasuk manusia) di mana sel chromaffin medula seluruhnya dikelilingi oleh sel-sel korteks. Pada burbot, misalnya, chromaffin dan sel-sel yang mensekresi steroid terletak di kelenjar terpisah yang tidak terhubung satu sama lain, dan adrenalin tidak disekresikan. Pada saat yang sama, phenylethanolamine-N-methyltransferase pada mamalia ditemukan tidak hanya di kelenjar adrenal, tetapi juga di sejumlah organ lain (otak, jantung, paru-paru), yaitu sintesis adrenalin ekstra-adrenal dimungkinkan (Kennedy dan Ziegler, 1991; Kennedy et al., 1993).

Cadangan norepinefrin di ujung serat adrenergik diisi ulang tidak hanya karena sintesisnya, tetapi juga karena pengambilan ulang norepinefrin yang dilepaskan. Di sebagian besar organ, pengambilan ulanglah yang memastikan penghentian aksi norepinefrin. Di pembuluh darah dan jaringan lain, di mana celah sinaptik sinapsis adrenergik cukup lebar, peran reuptake norepinefrin tidak begitu besar - sebagian besar tidak diaktifkan oleh serapan neuron ekstra (lihat di bawah), pembelahan enzimatik dan difusi. Baik pengambilan ulang norepinefrin ke ujung adrenergik dan masuk ke vesikel sinaptik dari aksoplasma bertentangan dengan gradien konsentrasi mediator ini, dan oleh karena itu dilakukan menggunakan dua sistem transpor aktif yang mencakup pembawa yang sesuai. Penyimpanan. Karena fakta bahwa katekolamin disimpan dalam vesikula, pelepasannya dapat dikontrol dengan sangat tepat; Selain itu, mereka tidak terpengaruh oleh enzim sitoplasma dan tidak bocor ke lingkungan. Sistem transportasi monoamina biogenik dipelajari dengan baik (Schuldiner, 1994). Penyerapan katekolamin dan ATP oleh butiran chromaffin yang diisolasi tampaknya disebabkan oleh pH dan gradien potensial yang dibuat oleh H + -ATPase. Transfer gelembung dari satu molekul monoamine disertai dengan pelepasan dua proton (Browstein dan Hoffman, 1994). Pengangkutan monoamina relatif tidak selektif. Misalnya, sistem yang sama mampu mengangkut dopamin, norepinefrin, adrenalin, serotonin, serta meta-1'1-benzylguanidine, zat yang digunakan untuk diagnosis isotop tumor dari sel chromaffin pheochromocytoma (Schuldiner, 1994). Transpor vesikuler amina dihambat oleh reserpin; di bawah pengaruh zat ini di ujung simpatik dan otak, cadangan katekolamin habis. Beberapa cDNA yang terkait dengan sistem transpor vesikuler telah diidentifikasi dengan metode kloning molekuler. Mereka mengungkapkan kerangka membaca terbuka, menunjukkan pengkodean protein dengan 12 domain transmembran. Protein ini harus homolog dengan protein transpor lain, misalnya protein pembawa yang memediasi resistensi obat pada bakteri (Schuldiner, 1994). Perubahan ekspresi protein ini mungkin memainkan peran penting dalam regulasi transmisi sinaptik (Varoqui dan Erickson, 1997).

Katekolamin (misalnya, norepinefrin), yang dimasukkan ke dalam darah hewan, dengan cepat menumpuk di organ dengan persarafan simpatis yang melimpah, khususnya di jantung dan limpa. Dalam hal ini, katekolamin berlabel ditemukan di ujung simpatik; organ simpatis tidak mengakumulasi katekolamin (lihat review oleh Browstein dan Hoffman, 1994). Data ini dan data lainnya menunjukkan adanya sistem transpor katekolamin dalam membran neuron simpatis. Ternyata sistem ini bergantung pada Na + dan secara selektif dihalangi oleh beberapa obat, termasuk kokain dan antidepresan trisiklik, seperti imipramine. Ia memiliki afinitas tinggi untuk norepinefrin dan agak kurang untuk adrenalin. Isoprenalin beta-adrenostimulan sintetis tidak dapat ditoleransi oleh sistem ini. Serapan katekolamin neuronal juga telah disebut serapan tipe 1 (Iversen, 1975). Pemurnian protein dan kloning molekuler telah mengidentifikasi beberapa pengangkut mediator yang sangat spesifik, khususnya pengangkut afinitas tinggi dopamin, norepinefrin, serotonin, dan sejumlah asam amino (Amara dan Kuhar, 1993; Browstein dan Hoffman, 1994; Masson et al., 1999). Semuanya termasuk dalam famili protein yang luas, yang memiliki kesamaan, misalnya, 12 domain transmembran. Rupanya, spesifisitas pembawa membran lebih tinggi daripada yang vesikuler. Selain itu, pembawa ini berfungsi sebagai titik masuk untuk zat seperti kokain (pengangkut dopamin) dan fluoxetine (pengangkut serotonin).

Apa yang disebut simpatomimetik tidak langsung (misalnya, efedrin dan tiramin) memberikan efeknya secara tidak langsung, biasanya dengan menyebabkan norepinefrin keluar dari ujung simpatis. Jadi, prinsip aktif dalam pengangkatan obat ini adalah norepinefrin itu sendiri. Mekanisme kerja simpatomimetik tidak langsung sangat kompleks. Semuanya mengikat ke pembawa yang memberikan serapan katekolamin ke saraf, dan bersama-sama dengan mereka masuk ke aksoplasma; dalam hal ini, pembawa bergerak ke permukaan bagian dalam membran dan dengan demikian tersedia untuk norepinefrin (pertukaran yang difasilitasi pertukaran). Selain itu, obat ini menginduksi pelepasan norepinefrin dari vesikula, bersaing dengannya untuk sistem transportasi vesikuler. Reserpin, yang menghabiskan simpanan norepinefrin vesikuler, juga menghalangi transportasi vesikuler, tetapi, tidak seperti simpatomimetik tidak langsung, masuk ke terminal melalui difusi sederhana (Bonish dan Trendelenburg, 1988).

Kecanduan (takifilaksis, desensitisasi) sering diamati saat meresepkan simpatomimetik tidak langsung. Jadi, dengan administrasi berulang tyramine, efektivitasnya menurun agak cepat. Sebaliknya, pemberian norepinefrin berulang tidak disertai dengan penurunan efektivitas. Selain itu, kecanduan tyramine dihilangkan. Tidak ada penjelasan pasti untuk fenomena ini, meskipun beberapa hipotesis telah diungkapkan. Salah satunya adalah fraksi norepinefrin yang dipindahkan oleh simpatomimetik tidak langsung lebih kecil dibandingkan dengan total cadangan neurotransmitter ini di terminal adrenergik. Diasumsikan bahwa fraksi ini sesuai dengan vesikel yang terletak di dekat membran, dan dari situlah norepinefrin dipindahkan oleh simpatomimetik tidak langsung yang kurang aktif. Bagaimanapun, simpatomimetik tidak langsung tidak menyebabkan keluarnya dari ujung dopamin-β-monooksigenase dan dapat bekerja dalam lingkungan bebas kalsium, yang berarti bahwa efeknya tidak terkait dengan eksositosis.

Ada juga sistem serapan katekolamin ekstra neuron (kejang tipe 2), yang memiliki afinitas rendah untuk norepinefrin, sedikit lebih tinggi untuk adrenalin, dan bahkan lebih tinggi untuk isoprenalin. Sistem ini ada di mana-mana: ditemukan di sel glia, hati, miokardium, dan lainnya. Kejang ekstraneuronal tidak diblokir oleh imipramine dan kokain. Dalam kondisi pengambilan neuronal utuh, perannya tampaknya tidak signifikan (Iversen, 1975; Trendelenburg, 1980). Mungkin itu lebih penting untuk menghilangkan katekolamin darah daripada untuk inaktivasi katekolamin yang dilepaskan oleh ujung saraf..

Melepaskan. Urutan peristiwa sebagai akibat pelepasan adrenalin dari ujung adrenergik di bawah aksi impuls saraf tidak sepenuhnya jelas. Di medula adrenal, faktor pemicunya adalah aksi asetilkolin yang disekresikan oleh serat preganglionik pada reseptor N-kolinergik sel chromaffin. Dalam kasus ini, terjadi depolarisasi lokal, Ca2 memasuki sel, dan isi butiran chromaffin (adrenalin, ATP, beberapa neuropeptida dan prekursornya, kromogranin, dopamin-β-monooksigenase) dilepaskan oleh eksonitosis. Di terminal adrenergik, Ca2 + masuk melalui saluran kalsium dengan gerbang tegangan juga memainkan peran kunci dalam mengkonjugasikan depolarisasi membran presinaptik (potensial aksi) dan pelepasan norepinefrin. Blokade saluran kalsium tipe-N menyebabkan penurunan AN, tampaknya dengan menekan pelepasan norepinefrin (Bowersox et al., 1992). Mekanisme eksositosis yang dipicu oleh kalsium melibatkan protein yang sangat terkonservasi yang memastikan perlekatan vesikel ke membran sel dan degranulasinya (Aunis, 1998). Peningkatan tonus simpatis disertai dengan peningkatan konsentrasi dopamin-β-monooksigenase dan kromogranin dalam darah. Hal ini menunjukkan bahwa eksositosis vesikel terlibat dalam pelepasan norepinefrin saat saraf simpatis teriritasi..

Jika sintesis dan pengambilan kembali norepinefrin tidak terganggu, bahkan iritasi yang berkepanjangan pada saraf simpatis tidak menyebabkan penipisan cadangan neurotransmitter ini. Jika kebutuhan pelepasan norepinefrin meningkat, maka mekanisme pengaturan ikut berperan. ditujukan, khususnya, pada aktivasi tirosin hidroksilase dan dopamin-β-monooksigenase (lihat di atas).

Inaktivasi. Penghentian kerja norepinefrin dan adrenalin disebabkan oleh: 1) pengambilan kembali oleh ujung saraf, 2) difusi dari celah sinaptik dan pengambilan saraf ekstra, 3) pembelahan enzimatik. Yang terakhir ini disebabkan oleh dua enzim utama, MAO dan COMT (Axelrod, 1966; Kopin, 1972). Selain itu, katekolamin terdegradasi oleh sulfotransferase (Dooley, 1998). Pada saat yang sama, peran pelepasan enzimatik di sinapsis adrenergik jauh lebih sedikit daripada di sinaps kolinergik, dan pengambilan kembali memainkan tempat pertama dalam inaktivasi katekolamin. Hal ini terbukti, misalnya, dari fakta bahwa penghambat reuptake katekolamin (kokain, imipramine) secara signifikan meningkatkan efek norepinefrin, sementara MAO dan penghambat COMT hanya sangat lemah. MAO berperan dalam penghancuran norepinefrin yang terperangkap di aksoplasma. COMT (terutama di hati) sangat penting untuk inaktivasi katekolamin darah endogen dan eksogen.

MAO dan COMT tersebar luas di tubuh, termasuk otak. Konsentrasinya paling tinggi di hati dan ginjal. Pada saat yang sama, COMT hampir tidak ada di neuron adrenergik. Kedua enzim ini juga berbeda dalam lokalisasi intraselulernya: MAO terutama berhubungan dengan membran luar mitokondria (termasuk di ujung adrenergik), dan COMT terletak di sitoplasma. Semua faktor ini menentukan cara katekolamin akan terdegradasi dalam kondisi yang berbeda, serta mekanisme kerja sejumlah obat. Dua isoenzim MAO (MAO A dan MAO B) telah diidentifikasi, dan rasionya dalam neuron yang berbeda dari sistem saraf pusat dan organ yang berbeda sangat bervariasi. Ada inhibitor selektif dari kedua isoenzim ini (Bab 19). Penghambat MAO A yang tidak dapat diubah meningkatkan ketersediaan hayati tyramine, yang ditemukan di sejumlah makanan; karena tyramine meningkatkan pelepasan norepinefrin dari ujung simpatis, krisis hipertensi mungkin terjadi jika obat ini dikombinasikan dengan produk yang mengandung tyramine. Inhibitor MAO B selektif (misalnya, selegiline) dan inhibitor MAO A selektif reversibel (misalnya, moclobemide) cenderung menyebabkan komplikasi ini (Volz dan Geiter, 1998; Wouters, 1998). Penghambat MAO digunakan untuk mengobati penyakit Parkinson dan depresi (bab 19 dan 22).

Sebagian besar adrenalin dan norepinefrin yang memasuki aliran darah - baik dari medula adrenal atau ujung adrenergik - dimetilasi oleh COMT untuk membentuk metanephrine dan normetanephrine, masing-masing (Gambar 6.5). Norepinefrin, dilepaskan di bawah aksi obat tertentu (misalnya, reserpin) dari vesikel ke aksoplasma, awalnya dideaminasi oleh MAO menjadi 3,4-hidroksi aldehida; yang terakhir direduksi oleh aldehida reduktase menjadi 3,4-dihidroksienletilen glikol atau dioksidasi oleh aldehida dehidrogenase menjadi asam 3,4-dihidroksimandelik. Metabolit utama katekolamin yang diekskresikan dalam urin adalah asam 3-metoksi-4-hidroksimandelat, yang sering (meskipun tidak tepat) disebut asam mandelat vanilil. Metabolit dopamin yang sesuai, yang tidak mengandung gugus hidroksil di rantai samping, adalah asam homovanillic. Reaksi lain dari metabolisme katekolamin ditunjukkan pada Gambar. 6.5. Mengukur konsentrasi katekolamin dan metabolitnya dalam darah dan urin merupakan metode penting untuk mendiagnosis pheochromocytoma (tumor yang mensekresi katekolamin).

Penghambat MAO (misalnya, pargyline dan nialamide) dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi norepinefrin, dopamin, dan serotonin di otak dan organ lain, yang memanifestasikan dirinya dalam berbagai efek fisiologis. Penekanan aktivitas COMT tidak disertai dengan reaksi yang mencolok. Pada saat yang sama, penghambat COMT entacapone telah terbukti cukup efektif pada penyakit Parkinson (Chong dan Mersfelder, 2000; lihat juga bab 22).

Deskripsi untuk fig. 6.5. Metabolisme katekolamin. Baik MAO dan COMT terlibat dalam inaktivasi katekolamin, tetapi urutan aksinya bisa berbeda. Dalam kasus pertama, metabolisme katekolamin dimulai dengan deaminasi oksidatif oleh MAO; Dalam kasus ini, adrenalin dan norepinefrin pertama-tama diubah menjadi 3,4-hidroksi-aldehida, yang kemudian direduksi menjadi 3,4-dihidroksifenletilen glikol, atau dioksidasi menjadi 3,4-dihidroksi-aldehida. Reaksi pertama dari jalur kedua adalah metilasinya dengan COMT menjadi metanephrine dan normetanephrine. Kemudian enzim kedua bekerja (dalam kasus pertama - COMT, yang kedua - MAO), dan metabolit utama yang diekskresikan dalam urin terbentuk - 3-methoxy-4-hydroxyphenylethylene glycol dan 3-methoxy-4-hydroxymindal (vanilyl mandelic) acid. 3-methoxy-4-hydroxyphenylethylene glycol gratis sebagian besar diubah menjadi asam mandelic vanillyl. 3,4-dihydroxyphenyl-ethylene glycol dan, sampai batas tertentu, O-methylated amine dan katekolamin dapat dikonjugasikan dengan sulfat atau glukuronida. Axelrod, 1966, dll..

Klasifikasi reseptor adrenergik [sunting | edit kode]

Untuk menavigasi berbagai efek katekolamin dan zat adrenergik lainnya yang menakjubkan, perlu diketahui dengan baik klasifikasi dan sifat reseptor adrenergik. Penjelasan sifat-sifat ini dan proses biokimia dan fisiologis yang dipengaruhi oleh aktivasi reseptor adrenergik yang berbeda membantu untuk memahami reaksi beragam dan terkadang tampak kontradiktif dari berbagai organ terhadap katekolamin. Semua reseptor adrenergik secara struktural mirip satu sama lain (lihat di bawah), tetapi mereka terkait dengan sistem perantara kedua yang berbeda, dan oleh karena itu aktivasi mereka mengarah pada konsekuensi fisiologis yang berbeda (Tabel 6.3 dan 6.4).

Untuk pertama kalinya, asumsi keberadaan berbagai jenis reseptor adrenergik dibuat oleh Alquist (Ahlquist, 1948). Penulis ini didasarkan pada perbedaan reaksi fisiologis terhadap adrenalin, norepinefrin, dan zat lain yang dekat dengannya. Telah diketahui bahwa agen-agen ini dapat, tergantung pada dosis, organ dan zat tertentu, menyebabkan kontraksi dan relaksasi otot polos. Jadi, norepinefrin memiliki efek stimulasi yang kuat pada mereka, tetapi lemah - penghambatan, dan isoprenalin - sebaliknya; adrenalin memiliki kedua efek tersebut. Dalam hal ini, Alqvist menyarankan penggunaan sebutan a dan β untuk reseptor, aktivasi yang masing-masing mengarah pada kontraksi dan relaksasi otot polos. Pengecualiannya adalah otot polos saluran pencernaan - aktivasi kedua jenis reseptor biasanya menyebabkan relaksasi. Aktivitas adrenostimulan dalam kaitannya dengan reseptor β-adrenergik menurun pada seri isoprenalin> norepinefrin adrenalin, dan dalam hubungannya dengan reseptor α-adrenergik - dalam seri adrenalin> norepinefrin ”isoprenalin (Tabel 6.3). Klasifikasi ini dikonfirmasi oleh fakta bahwa beberapa penghambat (misalnya, fenoksibenzamin) menghilangkan efek saraf simpatis dan adrenostimulan hanya pada reseptor α-adrenergik, sementara yang lain (misalnya, propranolol) - pada reseptor β-adrenergik.

Selanjutnya, reseptor β-adrenergik dibagi lagi menjadi subtipe β1 (khususnya, di miokardium) dan β2 (di otot polos dan sebagian besar sel lainnya). Hal ini didasarkan pada fakta bahwa adrenalin dan norepinefrin memiliki efek yang sama pada reseptor β1-adrenergik, tetapi adrenalin bekerja 10-50 kali lebih kuat pada reseptor β2-adrenergik (Lands et al., 1967). Penghambat selektif reseptor β1- dan β2-adrenergik telah dikembangkan (Bab 10). Selanjutnya, sebuah gen diisolasi yang mengkode subtipe ketiga dari reseptor β-adrenergik, β3 (Emorine et al., 1989; Granneman et al., 1993). Karena reseptor β3-adrenergik sekitar 10 kali lebih sensitif terhadap norepinefrin daripada adrenalin, dan relatif resisten terhadap aksi penghambat seperti propranolol, mereka mungkin bertanggung jawab atas reaksi atipikal beberapa organ dan jaringan terhadap katekolamin. Jaringan semacam itu termasuk, khususnya, jaringan adiposa. Pada saat yang sama, peran reseptor β3-adrenergik dalam regulasi lipolisis pada manusia belum jelas (Rosenbaum et al., 1993; Kriefctal., 1993; Lonnqvist et al., 1993). Ada hipotesis bahwa kecenderungan obesitas atau diabetes mellitus non-insulin-dependent di beberapa kelompok populasi mungkin terkait dengan polimorfisme gen reseptor ini (Arner dan HofTstedt, 1999). Yang menarik adalah kemungkinan menggunakan bloker β3-adrenergik selektif dalam pengobatan penyakit ini (Weyeretal., 1999).

Reseptor alfa-adrenergik juga diklasifikasikan menjadi subtipe. Alasan pertama untuk subdivisi ini adalah bukti bahwa norepinefrin dan α-adrenostimulan lainnya dapat secara dramatis menekan pelepasan norepinefrin dari neuron (Starke, 1987; lihat juga Gambar 6.4). Sebaliknya, beberapa α-blocker menyebabkan peningkatan signifikan jumlah norepinefrin yang dilepaskan selama stimulasi saraf simpatis. Ternyata mekanisme penekanan pelepasan norepinefrin ini sesuai dengan prinsip umpan balik negatif dimediasi oleh reseptor a-adrenergik, yang berbeda dalam sifat farmakologisnya dari yang terletak pada organ efektor. Reseptor adrenergik presinaptik ini dinamai a2, dan reseptor adrenergik postsynaptic klasik dinamai a (Langer, 1997). Klonidin dan beberapa adrenostimulan lain memiliki efek yang lebih kuat pada reseptor α2-adrenergik, dan, misalnya, fenilefrin dan metoksamin, pada reseptor α1-adrenergik. Ada sedikit data tentang keberadaan reseptor α1-adrenergik presinaptik di neuron sistem saraf otonom. Pada saat yang sama, reseptor α2-adrenergik telah ditemukan di banyak jaringan dan pada struktur postsynaptic, dan bahkan di luar sinapsis. Jadi, aktivasi reseptor a2-adrenergik postsynaptic di otak menyebabkan penurunan tonus simpatis dan, tampaknya, sangat menentukan efek hipotensi dari klonidin dan obat serupa (Bab 10). Dalam hal ini, konsep reseptor a2-adrenergik presinaptik eksklusif dan reseptor a1-adrenergik postsynaptic harus dianggap usang (Tabel 6.3).

Beberapa subkelompok lagi telah diidentifikasi dengan metode kloning molekuler dalam kedua subtipe reseptor α-adrenergik (Bylund, 1992). Ditemukan tiga subkelompok a, -adrenoreseptor (a1A, a1B dan a1D; Tabel 6.5), yang berbeda dalam sifat farmakologis, struktur dan distribusinya dalam tubuh. Pada saat yang sama, fitur fungsionalnya hampir tidak pernah dipelajari. Di antara reseptor a2-adrenergik, 3 subkelompok a2B dan a2C juga dibedakan; tab. 6.5), berbeda dalam distribusi di otak. Ada kemungkinan bahwa setidaknya reseptor a2A-adrenergik dapat memainkan peran autoreseptor presinaptik (Aantaa et al., 1995; Lakhlani et al., 1997).

Dasar molekuler dari fungsi reseptor adrenergik [sunting | edit kode]

Rupanya, reaksi terhadap aktivasi semua jenis reseptor adrenergik dimediasi oleh G-protein, yang menyebabkan pembentukan pembawa pesan kedua atau perubahan permeabilitas saluran ion. Seperti yang dibahas di Ch. 2, sistem tersebut mencakup 3 komponen protein utama - reseptor, protein G dan enzim atau saluran efektor. Konsekuensi biokimia dari aktivasi reseptor adrenergik sebagian besar sama dengan reseptor M-kolinergik (lihat di atas dan Tabel 6.4).

Struktur reseptor adrenergik [sunting | edit kode]

Reseptor adrenergik adalah keluarga protein terkait. Selain itu, secara struktural dan fungsional serupa dengan sejumlah besar reseptor lain yang digabungkan dengan G-protein (Lefkowitz, 2000), dari reseptor M-kolinergik hingga protein fotoreseptor rhodopsin (Bab 2). Studi pengikatan ligan, penggunaan label spesifik, dan mutagenesis yang ditargetkan telah menunjukkan bahwa domain transmembran yang dilestarikan adalah kunci penting untuk afinitas reseptor untuk ligan (Strader et al., 1994; Hutchins, 1994). Rupanya, mereka membuat semacam kantong ligan, mirip dengan yang dibentuk oleh domain transmembran rhodopsin untuk retinal yang terikat secara kovalen padanya. Dalam model yang berbeda, katekolamin ditempatkan di kantong ini baik sejajar (Strader et al., 1994) atau tegak lurus (Hutchins, 1994) ke permukaan membran. Menguraikan struktur kristal rhodopsin memungkinkan untuk mengkonfirmasi sejumlah hipotesis mengenai struktur reseptor yang digabungkan dengan G-protein (Palczewski et al., 2000).

Reseptor beta-adrenergik [sunting | edit kode]

Urutan asam amino dari domain transmembran (membentuk kantong putatif untuk adrenalin dan norepinefrin) dari ketiga subtipe reseptor β-adrenergik adalah 60% serupa. Metode mutagenesis terarah pada reseptor β2-adrenergik mengungkapkan asam amino yang berinteraksi dengan gugus fungsi individu molekul katekolamin.

Aktivasi semua reseptor β-adrenergik menyebabkan peningkatan aktivitas adenylate cyclase melalui protein Gs (Bab 2; Taussig dan Gilman, 1995). Pada saat yang sama, cAMP terakumulasi, protein kinase A diaktifkan, dan banyak protein seluler difosforilasi dan diaktifkan (lihat di bawah). Selain itu, protein Gs secara langsung bekerja pada saluran kalsium lambat dari membran permukaan sel jantung dan otot rangka, meningkatkan kemungkinan pembukaannya. Ini menciptakan peluang tambahan untuk pengaturan fungsi organ-organ ini..

Protein kinase A (protein kinase yang bergantung pada cAMP) umumnya dianggap sebagai target utama cAMP. Dalam bentuk tidak aktif, ini adalah tetramer dari dua subunit regulator (R) dan dua subunit katalitik (C) - Pengikatan cAMP ke sana menyebabkan penurunan 10.000-100.000 kali lipat dalam afinitas subunit regulasi untuk subunit katalitik, detasemen subunit regulator dan aktivasi subunit katalitik (Francis dan Corbin, 1994; Smith et al., 1999). Protein kinase A aktif memfosforilasi berbagai protein seluler, yang mengarah pada karakteristik efek aktivasi reseptor β-adrenergik. Setelah penghentian aksi protein kinase A, protein mengalami defosforilasi oleh fosfatase fosfoprotein. Kekhususan reaksi yang dikatalisis oleh protein kinase A disebabkan oleh fakta bahwa ia terkait dengan area tertentu dari membran sel. Tautan ini, pada gilirannya, dimediasi oleh apa yang disebut protein jangkar dari protein kinase A (Edwards dan Scott, 2000).

Contoh khas dan terkenal dari urutan reaksi ini adalah aktivasi fosforilase hati. Enzim ini mengkatalisis reaksi pembatas laju glikogenolisis - konversi glukosa menjadi glukosa-1-fosfat. Aktivasinya terjadi sebagai berikut: protein kinase A memfosforilasi fosforilase kinase, dan kemudian, memfosforilasi dan dengan demikian mengaktifkan fosforilase. Karena kaskade reaksi fosforilasi ini, peningkatan sinyal yang signifikan terjadi: cukup untuk mengaktifkan hanya beberapa reseptor β-adrenergik, sehingga setelah waktu yang singkat sejumlah besar molekul fosforilase aktif terbentuk.

Bersamaan dengan aktivasi fosforilase hati, protein kinase A memfosforilasi dan dengan demikian menonaktifkan enzim lain, sintetase glikogen. Enzim ini mengkatalisis transfer residu glukosa dari UDP-glukosa ke glikogen, dan inaktivasinya disertai dengan penghambatan pembentukan glikogen. Jadi, cAMP tidak hanya meningkatkan pembentukan glukosa dari glikogen, tetapi juga menekan sintesisnya; keduanya mengarah pada mobilisasi glukosa dari hati.

Reaksi serupa mengarah pada aktivasi lipase yang sensitif terhadap hormon (trigliserida lipase) dan mobilisasi asam lemak bebas dari jaringan adiposa. Lipase ini terfosforilasi dan dengan demikian diaktifkan oleh protein kinase A. Jadi, katekolamin menyebabkan pelepasan substrat tambahan untuk metabolisme oksidatif..

Di jantung, aktivasi reseptor β-adrenergik memiliki efek inotropik dan kronotropik positif. Ketika reseptor ini distimulasi dalam kardiomiosit, konsentrasi cAMP meningkat dan fosforilasi protein seperti troponin dan fosfolamban ditingkatkan. Ini dapat mempengaruhi fluks Ca3 + intraseluler dan efek ion ini. Selain itu, protein Gs dapat bekerja langsung pada saluran kalsium yang lambat, meningkatkan kemungkinan pembukaannya..

Reseptor alfa-adrenergik [sunting | edit kode]

Urutan asam amino dari semua 6 subkelompok reseptor α-adrenergik ditetapkan berdasarkan struktur tiga gen reseptor α1-adrenergik (α1A, α1B, dan α1D; Zhong dan Miimeman, 1999) dan tiga gen α2-adrenergik reseptor (aM, a2B dan a2C); Ternyata urutan ini konsisten dengan skema luas reseptor dengan tujuh domain transmembran, ditambah dengan G-protein. Meskipun reseptor α-adrenergik tidak dipelajari sebaik reseptor β-adrenergik, struktur dan hubungannya dengan afinitas ligan dan aktivasi protein G umumnya sama dengan reseptor β-adrenergik (lihat di atas) dan reseptor lain yang digabungkan dengan G-protein (Bab 2). Urutan asam amino dari domain transmembran dari ketiga subkelompok reseptor, -adrenergik dan ketiga subkelompok reseptor a2-adrenergik adalah 75% serupa..

Pada saat yang sama, reseptor ar dan a2-adrenergik tidak lebih mirip satu sama lain daripada reseptor a- dan β-adrenergik (masing-masing sebesar 30 dan 40%).

Reseptor alfa2-adrenergik. Seperti yang bisa Anda lihat dari tabel. 6.4, reseptor a2-adrenergik dapat dikaitkan dengan berbagai efektor (Aantaa et al., 1995; Bylund, 1992). Efek pertama yang ditemukan dari aktivasi reseptor ini adalah penghambatan adenylate cyclase. Namun, dalam beberapa kasus, sebaliknya, peningkatan aktivitas enzim ini diamati, dimediasi baik oleh subunit Py dari protein G, atau oleh stimulasi langsung yang lemah dari protein Gs. Peran fisiologis dari peningkatan aktivitas adenylate cyclase tidak jelas. Aktivasi reseptor a2-adrenergik menyebabkan terbukanya saluran kalium yang bergantung pada protein-G dan, sebagai akibatnya, menjadi hiperpolarisasi. Aktivasi reseptor a2-adrenergik juga dapat disertai dengan penurunan kemungkinan pembukaan saluran kalsium yang lambat; mekanisme ini dimediasi oleh protein G0. Efek lain dari aktivasi reseptor ini termasuk percepatan pertukaran Na + / H +, peningkatan aktivitas fosfolipase Cp2 dan pembentukan asam arakidonat, peningkatan hidrolisis fosfoinositil, dan peningkatan konsentrasi Ca intraseluler. Mekanisme terakhir ini disebabkan oleh kontraksi otot polos di bawah pengaruh a2-adrenostimulan. Selain itu, telah dibuktikan bahwa aktivasi a2-adrenoreseptor dapat menyebabkan stimulasi mitogen-aktivasi protein kinase, tampaknya dengan pelepasan kompleks Py dari protein-G yang sensitif terhadap toksin pertusis (Della Rocca et al., 1997; Richman dan Regan, 1998) ). Mekanisme ini dan yang serupa menyebabkan aktivasi tirosin kinase dan seluruh rantai peristiwa berikutnya (mirip dengan reseptor peptida yang digabungkan dengan tirosin kinase). Dengan demikian, reseptor a2-adrenergik dapat memicu beberapa sistem transmisi sinyal intraseluler, tetapi peran masing-masing dari mereka dalam konsekuensi aktivasi reseptor ini masih belum jelas. Peran paling penting dalam penghambatan pelepasan norepinefrin dari ujung simpatis dan dalam penurunan pesan simpatis sentral (yang mengarah ke penurunan tekanan darah) dimainkan oleh a2A-adrenoreyeptors (MacMillan et al., 1996; Docheity, 1998; Kable et al., 2000). Selain itu, reseptor ini sebagian memediasi efek sedatif a2-adrenostimulan selektif dan kemampuannya untuk mengurangi dosis anestesi inhalasi yang diperlukan (Lakhlani et al., 1997).

Reseptor alfa1-adrenergik. Reseptor ini juga terkait dengan berbagai mekanisme pensinyalan intraseluler. Yang terpenting di antaranya adalah pelepasan Ca2 * dari retikulum endoplasma ke dalam sitoplasma. Tampaknya, hal ini disebabkan oleh aktivasi fosfolipase Cβ oleh protein Gq. Pada gilirannya, fosfolipase Cβ menyebabkan hidrolisis membran fosfoinositida dengan pembentukan dua mediator kedua, DAG dan IF3. Yang terakhir, bekerja pada reseptor yang sesuai, menyebabkan pelepasan Ca dari retikulum endoplasma; DAH merupakan aktivator kuat dari protein kinase C (Berridge, 1993), yang juga diaktivasi oleh kalsium. Perubahan aktivitas protein kinase - tidak hanya protein kinase C, tetapi juga, misalnya, sejumlah protein kinase yang bergantung pada Ca2 + -calmodulin (Dempsey et al., 2000; Braun dan Schulmanm, 199S) - merupakan komponen penting dari respons terhadap aktivasi reseptor a1-adrenergik. Jadi, pada beberapa spesies hewan, reseptor a1-adrenergik merangsang mobilisasi glukosa dari hati; ini dilakukan, pertama, karena aktivasi fosforilase kinase oleh kalsium yang dilepaskan, dan kedua, karena fosforilasi oleh protein kinase C dan, sebagai akibatnya, inaktivasi sintetase glikogen. Secara umum, protein kinase C memfosforilasi banyak substrat, termasuk protein membran yang membentuk saluran ion, pompa, dan penukar (misalnya, Ca2 + -ATPase). Mungkin mekanisme ini terlibat dalam regulasi permeabilitas ionik..

Stimulasi reseptor a1-adrenergik juga mengarah pada aktivasi fosfolipase A2 dan pembentukan asam arakidonat. Metabolisme oleh jalur siklooksigenase dan lipoksigenase disertai dengan pembentukan prostaglandin dan leukotrien, masing-masing (Bab 26). Alfa1-adrenostimulan (termasuk adrenalin) menyebabkan peningkatan aktivitas fosfolipase A2 di banyak jaringan dan kultur sel, yang menunjukkan pentingnya jalur ini. Asam fosfatidat terbentuk dari lesitin (fosfatidilkolin) di bawah aksi fosfolipase D. Yang terakhir itu sendiri dapat memainkan peran sebagai mediator kedua, menyebabkan pelepasan kalsium dari retikulum endoplasma, tetapi sebagai tambahan, ia berubah menjadi DAG. Baru-baru ini, telah ditunjukkan bahwa fosfolipase D berfungsi sebagai titik penerapan ADP-ribosylating factor (ARF), yang berarti dapat berperan dalam regulasi transpor makromolekul intraseluler. Akhirnya, ada bukti bahwa pada otot polos, aktivasi reseptor a-adrenergik mempengaruhi saluran kalsium lambat melalui protein-G..

Pada sebagian besar otot polos, peningkatan konsentrasi Ca + intraseluler menyebabkan penurunan akibat aktivasi protein kinase yang bergantung pada kalsium, misalnya, Ca2 + -ccalmodulin-dependent kinase dari rantai ringan miosin (pada otot polos, kontraksi dipicu secara tepat oleh fosforilasi rantai ini; Stull et al., 1990). Di sisi lain, pada otot polos saluran cerna, peningkatan konsentrasi Ca3 * intraseluler setelah aktivasi reseptor a1-adrenergik, sebaliknya, mengarah ke relaksasi - sebagai akibat dari pembukaan saluran kalium yang bergantung pada Ca2 + dan hiperpolarisasi (McDonald et al., 1994).

Seperti dalam kasus reseptor α2-adrenergik, terdapat cukup bukti untuk meyakini bahwa stimulasi reseptor α1-adrenergik mengarah pada aktivasi yang diaktifkan oleh mitogen dan protein kinase lainnya (misalnya, phosphatidylinositol-3-kinase) yang mengatur pertumbuhan dan proliferasi sel (Dorn dan Brown, 1999; Gutkind, 1998). Dengan demikian, stimulasi reseptor yang berkepanjangan meningkatkan pertumbuhan kardiomiosit dan otot polos pembuluh darah..

Lokalisasi reseptor adrenergik [sunting | edit kode]

Reseptor a2- dan β2-adrenergik presinaptik memainkan peran penting dalam regulasi pelepasan norepinefrin dari terminal simpatis. Selain itu, reseptor a2-adrenergik presinaptik dapat menekan pelepasan mediator lain dari neuron pusat dan perifer. Reseptor a2- dan β2-adrenergik postsynaptic ditemukan pada banyak jenis neuron di otak. Di pinggiran, reseptor a2-adrenergik postsynaptic ditemukan di otot polos pembuluh darah dan organ lain (aktivasi reseptor ini menyebabkan kontraksi otot polos), liposit, dan sel epitel sekretori (di usus, ginjal, dan kelenjar endokrin). Reseptor β2-adrenergik postsynaptic hadir di miokardium yang bekerja (aktivasi mereka disertai dengan efek inotropik positif), pada otot polos pembuluh darah dan organ lain (aktivasi disertai dengan relaksasi). Reseptor a2- dan β2-adrenergik sering terletak di daerah yang jauh dari terminal adrenergik. Paling sering, reseptor ekstrasinaptik seperti itu ditemukan pada otot polos pembuluh darah dan sel darah (trombosit dan leukosit); mereka dapat diaktifkan terutama oleh katekolamin darah (adrenalin).

Reseptor a1- dan β1-adrenergik postsynaptic, sebaliknya, pada organ perifer biasanya terletak langsung di daerah ujung adrenergik dan oleh karena itu diaktifkan terutama oleh mediator yang dilepaskan dari ujung ini. Mereka juga berlimpah di otak mamalia..

Distribusi subkelompok individu reseptor a1- dan a2-adrenergik (lihat di atas) tidak sepenuhnya dipahami. Dengan metode hibridisasi fluoresensi in situ untuk mendeteksi reseptor RNA dan menggunakan antibodi khusus untuk subkelompok reseptor individu, ditunjukkan bahwa reseptor a2A-adrenergik di otak dapat berupa presinaptik dan postsinaptik. Ini dan data lain menunjukkan bahwa reseptor dari subkelompok ini memainkan peran autoreseptor presinaptik di neuron adrenergik sentral (Aantaa et al., 199S; Lakhlani et al., 1997). Dengan metode serupa, ditemukan bahwa reseptor a1A-adrenergik mendominasi di otot polos prostat (Walden et al., 1997).

Desensitisasi [sunting | edit kode]

Efek jangka panjang pada jaringan katekolamin disertai dengan penurunan respons secara bertahap. Fenomena ini, yang disebut adiksi, refractoriness, tachyphylaxis dan desensitization, secara signifikan membatasi durasi dan efektivitas katekolamin dan zat serupa (Bab 2). Desensitisasi diketahui secara luas, tetapi mekanismenya tidak sepenuhnya dipahami. Mereka telah dipelajari secara rinci pada contoh reseptor β-adrenergik, aktivasi yang mengarah pada pembentukan cAMP..

Ada bukti bahwa besarnya respon jaringan terhadap katekolamin diatur pada berbagai tingkatan, termasuk reseptor, G-protein, adenylate cyclase, dan fosfodiesterase. Jadi, desensitisasi dapat disebabkan oleh mekanisme yang berbeda; karenanya, ia dapat memanifestasikan dirinya dalam berbagai cara. Kadang-kadang (terutama dengan perubahan pada tingkat reseptor) itu hanya menyangkut β-adrenostimulan. Inilah yang disebut desensitisasi homolog. Dalam kasus lain, sebagai respons terhadap aksi adrenostimulan-β, respons terhadap banyak zat yang meningkatkan sintesis cAMP yang digabungkan reseptor menurun. Desensitisasi ini disebut heterologous; itu juga dapat disebabkan oleh perubahan pada tingkat reseptor, tetapi dapat mempengaruhi tahap lain dari kaskade pensinyalan intraseluler.

Salah satu mekanisme terpenting untuk pengaturan cepat fungsi reseptor β-adrenergik adalah fosforilasi reseptor ini ketika distimulasi oleh ligan. Akibatnya, sensitivitas reseptor terhadap katekolamin menurun. Fosforilasi ini mungkin disebabkan oleh protein kinase yang berbeda, tetapi konsekuensinya sama - pengikatan reseptor ke protein Gs terlepas dan, sebagai konsekuensinya, aktivasi adenilat siklase menurun..

Desensitisasi heterolog [sunting | edit kode]

Salah satu protein kinase yang memfosforilasi reseptor berpasangan G-protein adalah protein kinase A. Seperti yang telah disebutkan, protein ini diaktivasi oleh cAMP, yang diproduksi oleh adenylate cyclase; yang terakhir, pada gilirannya, diaktifkan oleh stimulasi reseptor β-adrenergik. Dengan demikian, protein kinase A memberikan umpan balik negatif: sebagai respons terhadap stimulasi, reseptor β-adrenergik difosforilasi dan tidak peka (Hausdorff et al., 1990). Telah ditunjukkan bahwa fosforilasi reseptor β2-adrenergik terjadi di daerah distal loop intraseluler ketiga dan di daerah proksimal domain intraseluler (C-terminal) (Gambar 6.6). Desensitisasi heterologus disebabkan oleh fosforilasi daerah loop intraseluler ketiga (Clark et al., 1989). Rupanya, ini mengubah konformasi reseptor dan, sebagai konsekuensinya, mengganggu hubungannya dengan protein Gs..

Deskripsi untuk fig. 6.6. Situs fosforilasi adrenoreseptor β2. Di sisi ekstraseluler, jembatan disulfida putatif antara dua loop ekstraseluler dan, di wilayah domain ekstraseluler (N-terminal), dua situs karakteristik glikosilasi asam aspartat (PR) ditampilkan. Sisi sitoplasma menunjukkan lokasi fosforilasi oleh reseptor protein kinase A dan kinase P-adrenergik. Fosforilasi domain intraseluler (C-terminal) oleh kinase reseptor p-adrenergik menyebabkan pengikatan pada reseptor p-arrester dan mengganggu pengikatan reseptor ke protein G. Mekanisme ini mendasari desensitisasi homolog, sedangkan fosforilasi oleh protein kinase A mengarah pada desensitisasi heterolog (lihat teks). Gambar zigzag menunjukkan gugus palmitoyl terkait secara kovalen dalam reseptor p2-adrenergik dengan Cis341. KBA - kinase dari reseptor β-adrenergik, PKA - protein kinase A. Collins et al., 1992.

Desensitisasi homolog [sunting | edit kode]

Sebuah protein kinase khusus, kinase reseptor β-adrenergik, hanya memfosforilasi reseptor ini dan hanya ketika stimulan dikaitkan dengannya (Benovic et al., 1986). Ternyata itu milik keluarga setidaknya enam reseptor kinase yang digabungkan dengan G-protein. Kinase ini, yang membentuk keluarga G-protein-coupled receptor kinase (GRK), memfosforilasi dan dengan demikian mengatur fungsi berbagai reseptor dalam keluarga ini. Karena kinase dari keluarga GRK hanya bekerja pada reseptor aktif yang terkait dengan stimulan, mereka memberikan desensitisasi homolog - spesifik ligan -. Struktur semua kinase dari keluarga GRK serupa (Krupnick dan Benovic, 1998; Pitcher et al., 1998). Contoh kinase tersebut adalah GRK1 kinase, sebelumnya disebut rhodopsin kinase. Enzim ini mengatur fungsi protein fotoreseptor rhodopsin. Kinase GRK1 ditemukan terutama di batang dan kerucut, dan, misalnya, GRK2 kinase ditemukan di berbagai macam sel. Untuk kemalasan yang sesungguhnya, GRKI kinase adalah satu-satunya kinase dari famili ini yang dengannya substrat (rhodopsin) telah terbentuk; untuk sisa keluarga GRK, tidak ada hubungan yang jelas dengan satu atau reseptor lain yang ditemukan. Β-adrenoreseptor yang diaktivasi oleh stimulan berinteraksi dengan protein Gs, menyebabkan peluruhannya menjadi subunit a, dan kompleks Py (Bab 2). Yang terakhir tetap melekat pada membran sel melalui residu lipid (geranyl-geranyl) dan, pada saat yang sama, tampaknya mempromosikan pengikatan pada membran kinase reseptor β-adrenergik (GRK I kinase) atau menstabilkan ikatan ini. Hal ini memastikan fosforilasi reseptor β-adrenergik yang terikat stimulator dan teraktivasi, yang terjadi di daerah beberapa residu serin dekat fragmen terminal-C (Gbr. 6.6).

Domain yang mengikat kompleks Ru juga ada di GRK3 kinase. Kinase GRK4 dan GRK6 mengandung residu asam palmitat, dan kinase GRK5 mengandung dua domain pengikat fosfolipid utama (Krupnick dan Benovic, 1998). Kinase dari keluarga GRK memfosforilasi banyak reseptor berpasangan G-protein lainnya (termasuk reseptor adrenergik a1A dan a2A, reseptor trombin, reseptor angiotensin) dan beberapa protein lainnya. Inhibitor keluarga kinase GRK dapat mengurangi keparahan desensitisasi, dan ekspresi berlebih dari kinase keluarga GRK di kardiomiosit mengurangi respons mereka terhadap β-adrenostimulan (Koch et al., 1995). Menariknya, penurunan respons ini biasa terjadi pada gagal jantung, dan terdapat bukti bahwa pasien tersebut mengalami peningkatan ekspresi family kinase GRK di miokardium (Lingerer et al. 1993).

Jika fosforilasi reseptor berpasangan G-protein oleh protein kinase A secara langsung mengarah pada desensitisasi, maka fosforilasi dengan sendirinya oleh kinase dari keluarga GRK jelas tidak cukup. Diyakini bahwa reaksi lain harus terjadi, di mana protein tertentu bergabung dengan reseptor terfosforilasi dan, dengan modifikasi alosterik, menghalangi interaksinya dengan G-protein. Faktanya, kita berbicara tentang seluruh keluarga protein yang bertindak dengan cara yang sama di banyak reseptor (Krupnick dan Benovic, 1998; Lefkowitz, 1998). Dalam kasus reseptor yang digabungkan dengan protein-G, protein ini disebut p-arrester (dari bahasa Inggris arrest - untuk menahan, untuk menghentikan), dan dalam kasus sel fotoreseptor, cukup dengan arrester. Fosforilasi reseptor secara dramatis mempercepat pengikatannya ke arrester. Pengikatan ini memainkan peran penting dalam mengatur respons seluler terhadap aktivasi reseptor..

Selain itu, efek stimulan pada reseptor menyebabkan internalisasi reseptor yang cepat (dalam beberapa menit) reversibel dan penurunan jumlah mereka lebih lambat (dalam beberapa jam). Arti internalisasi tidak sepenuhnya jelas. Ada bukti bahwa itu berperan dalam beberapa (Daaka et al., 1998) tetapi tidak dalam semua kasus stimulasi mitogen-activated protein kinase sebagai respons terhadap aktivasi reseptor berpasangan G-protein (Schramm dan Limbird, 1999; Pierce et al., 2000). Dari sudut pandang kuantitatif, signifikansi internalisasi untuk desensitisasi mungkin kecil, khususnya, karena di banyak sel, pada tahap antara aktivasi reseptor β-adrenergik dan reaksi akhir protein efektor, peningkatan sinyal yang signifikan terjadi. Namun demikian, terdapat bukti bahwa, selama internalisasi, reseptor dapat terdefosforilasi dan dikembalikan ke sensitivitasnya terhadap stimulan. Penurunan jumlah reseptor menyebabkan desensitisasi jangka panjang. Tidak diragukan lagi bahwa hal itu dimediasi oleh beberapa mekanisme, termasuk perubahan tingkat pergantian reseptor, transkripsi gen mereka, dan stabilitas mRNA mereka. Proses ini kompleks dan tidak sepenuhnya dipahami (Collins et al., 1992).

Terdapat bukti internalisasi dan penurunan jumlah reseptor a2-adrenergik, meskipun proses ini sangat berbeda untuk subkelompok yang berbeda (Saunders dan Limbird, 1999; Heck dan Bylund, 1998). Selain itu, sejumlah penelitian telah menemukan internalisasi dan fosforilasi setelah aktivasi oleh reseptor stimulan dan α-adrenergik (Wang et al., 1997; Diviani et al., 1997; Garcia-Sainz et al., 2000).