Utama > Serangan jantung

Tinjauan antagonis kalsium

Calcium antagonists (AAs) atau calcium channel blocker (CCBs) adalah kelompok besar obat yang digunakan untuk mengobati hipertensi, angina pektoris, aritmia, penyakit jantung koroner, dan penyakit ginjal. Perwakilan pertama CCB (verapamil, nifedipine, diltiazem) disintesis pada 1960-1970-an dan masih digunakan sampai sekarang..

Mari kita pertimbangkan secara rinci mekanisme aksi antagonis saluran kalsium, klasifikasi, indikasi, kontraindikasi, efek samping, fitur dari perwakilan terbaik kelompok..

Klasifikasi obat

Komite ahli Organisasi Kesehatan Dunia telah membagi semua perwakilan penghambat kalsium menjadi dua kelompok - selektif, non-selektif. Yang pertama berinteraksi hanya dengan saluran kalsium jantung dan pembuluh darah, yang terakhir - dengan struktur apa pun. Oleh karena itu, penggunaan AA nonselektif dikaitkan dengan sejumlah besar reaksi yang tidak diinginkan: gangguan usus, empedu, rahim, bronkus, otot rangka, neuron..

Perwakilan utama AAs nonselektif adalah fendilin, bepridil, cinnarizine. Dua obat pertama jarang digunakan. Cinnarizine meningkatkan mikrosirkulasi jaringan saraf, banyak digunakan untuk mengobati berbagai jenis kecelakaan serebrovaskular..

Penghambat saluran kalsium selektif mencakup 3 kelas obat:

  • fenilalkilamina (kelompok verapamil);
  • dihydropyridines (kelompok nifedipine);
  • benzothiazepine (kelompok diltiazem).

Semua CCB selektif dibagi lagi menjadi tiga generasi. Perwakilan dari yang kedua berbeda dari pendahulunya dalam durasi kerja, spesifisitas jaringan yang lebih tinggi, dan jumlah reaksi negatif yang lebih sedikit. Semua antagonis saluran kalsium generasi terbaru adalah turunan nifedipine. Mereka memiliki sejumlah sifat tambahan yang tidak seperti obat-obatan sebelumnya..

Dalam praktik klinis, jenis klasifikasi AK lain telah mengakar:

  • mempercepat denyut nadi (dihidropiridin) - nifedipine, amlodipine, nimodipine;
  • pulse-slowing (nondihydropyridine) - turunan dari verapamil, diltiazem.

Prinsip operasi

Ion kalsium adalah penggerak banyak proses metabolisme jaringan, termasuk kontraksi otot. Sejumlah besar mineral yang telah masuk ke dalam sel membuatnya bekerja seintensif mungkin. Peningkatan metabolisme yang berlebihan meningkatkan kebutuhan oksigennya, dengan cepat habis. CCB mencegah lewatnya ion kalsium melalui membran sel, "menutup" struktur khusus - saluran tipe-L lambat.

"Pintu masuk" kelas ini ditemukan di jaringan otot jantung, pembuluh darah, bronkus, rahim, ureter, saluran pencernaan, kantung empedu, trombosit. Oleh karena itu, penghambat saluran kalsium berinteraksi terutama dengan sel otot dari organ-organ ini..

Namun, karena keragaman struktur kimianya, efek obat menjadi berbeda. Derivatif verapamil terutama mempengaruhi miokardium, konduksi impuls jantung. Obat-obatan seperti diltiazem dan nifedipine menargetkan otot vaskular. Beberapa di antaranya hanya berinteraksi dengan arteri organ tertentu. Misalnya, nisoldipine melebarkan pembuluh darah jantung dengan baik, nimodipine - otak.

Efek utama BPC:

  • antianginal, anti iskemik - mencegah, menghentikan serangan angina pektoris;
  • anti-iskemik - meningkatkan suplai darah miokard;
  • hipotensi - menurunkan tekanan darah;
  • kardioprotektif - mengurangi beban jantung, mengurangi kebutuhan oksigen miokard, meningkatkan relaksasi otot jantung yang berkualitas;
  • nephroprotective - menghilangkan penyempitan arteri ginjal, meningkatkan suplai darah ke organ;
  • antiaritmia (nondihydropyridine) - menormalkan detak jantung;
  • antiplatelet - mencegah penggumpalan trombosit.

Daftar obat

Perwakilan kelompok yang paling umum disajikan pada tabel di bawah ini.

Nifedipine

Diltiazem

Nimodipine

Lercanidipine

Generasi pertama
PerwakilanNama dagang
Verapamil
  • Isoptin;
  • Finoptin.
  • Adalat;
  • Cordaflex;
  • Corinfar;
  • Phenigidin.
  • Cardil
Generasi kedua
Gallopamil
  • Gallopamil
  • Plendil;
  • Felodip;
  • Felotens.
  • Nimopine;
  • Nimotop.
Generasi ketiga
Amlodipine

  • Amlova;
  • Amlodak;
  • Amlodigamma;
  • Memperpanjang;
  • Karmagip;
  • Norvask;
  • Normodipine;
  • Stamlo M.
  • Lazipil;
  • Sakura.
  • Zanidip;
  • Lerkamen;
  • Lercanorm;
  • Lernicor.

Indikasi penunjukan

Paling sering, antagonis kalsium diresepkan untuk pengobatan hipertensi arteri, penyakit jantung koroner. Indikasi utama pengangkatan:

  • peningkatan terisolasi pada tekanan sistolik pada orang tua;
  • kombinasi hipertensi / penyakit jantung iskemik dan diabetes melitus, asma bronkial, patologi ginjal, gout, gangguan metabolisme lipid;
  • kombinasi penyakit jantung iskemik dan hipertensi arteri;
  • IHD dengan aritmia supraventrikular / beberapa jenis angina pektoris;
  • infark mikro (diltiazem);
  • penghapusan serangan detak jantung dipercepat (takikardia);
  • penurunan denyut jantung selama serangan fibrilasi, atrial flutter (verapamil, diltiazem);
  • alternatif untuk beta-blocker jika terjadi intoleransi / kontraindikasi.

Hipertensi arteri

Efek antihipertensi CCB ditingkatkan dengan obat penekan lainnya, sehingga sering diresepkan bersamaan. Kombinasi optimal adalah kombinasi antagonis kalsium dan penghambat reseptor angiotensin, penghambat ACE, diuretik tiazid. Kemungkinan penggunaan bersamaan dengan penghambat beta, jenis obat antihipertensi lain, tetapi efeknya kurang dipelajari.

Penyakit jantung koroner

CCB nondihidropiridin (turunan dari verapamil, diltiazem) dan dihidropiridin (amlodipin) generasi 3 mengatasi paling baik dengan suplai darah miokard yang tidak mencukupi. Preferensi diberikan pada opsi terakhir: tindakan obat generasi terbaru lebih lama, dapat diprediksi, spesifik.

Gagal jantung

Pada gagal jantung, hanya 3 jenis penghambat saluran kalsium yang digunakan: amlodipine, lercanidipine, felodipine. Sisa obat secara negatif mempengaruhi kerja jantung yang sakit; mengurangi kekuatan kontraksi otot, curah jantung, stroke volume.

Manfaat

Karena mekanisme kerjanya yang khusus, antagonis saluran kalsium sangat berbeda dari obat antihipertensi lainnya. Keuntungan utama dari obat-obatan dari kelompok BKK adalah:

  • tidak mempengaruhi metabolisme lemak, karbohidrat;
  • jangan memprovokasi bronkospasme;
  • tidak menyebabkan depresi;
  • jangan menyebabkan ketidakseimbangan elektrolit;
  • jangan mengurangi aktivitas mental, fisik;
  • tidak berkontribusi pada perkembangan impotensi.

Kemungkinan efek samping

Kebanyakan pasien mentolerir obat dengan baik, terutama 2-3 generasi. Frekuensi kejadian, jenis reaksi merugikan sangat berbeda, tergantung kelasnya. Paling sering, komplikasi menyertai nifedipine (20%), lebih jarang diltiazem, verapamil (5-8%).

Konsekuensi yang paling umum / tidak menyenangkan meliputi:

  • pembengkakan pada pergelangan kaki, tungkai bawah - orang tua yang banyak berjalan / berdiri, mengalami cedera kaki atau penyakit vena sangat rentan;
  • takikardia, perasaan panas mendadak, yang disertai kemerahan pada kulit wajah, bahu bagian atas. Khas untuk dihidropiridin;
  • penurunan fungsi kontraktil miokard, detak jantung melambat, konduksi jantung terganggu - tipikal CCB yang memperlambat denyut nadi.

Efek samping CCB dari berbagai kelompok

Reaksi negatifVerapamilDiltiazemNifedipine
Sakit kepala++++
Pusing++++
Denyut jantung--++
Kemerahan pada kulit--++
Hipotensi++++
Pembengkakan pada kaki--++
Penurunan detak jantung++-
Pelanggaran konduksi jantung++-
Sembelit++-/+-

Kontraindikasi

Obat tidak boleh diresepkan untuk:

  • hipotensi arteri;
  • disfungsi sistolik ventrikel kiri;
  • stenosis aorta parah;
  • sindrom sakit sinus;
  • blokade simpul atrioventrikular 2-3 derajat;
  • fibrilasi atrium yang rumit;
  • stroke hemoragik;
  • kehamilan (trimester pertama);
  • menyusui;
  • 1-2 minggu pertama setelah infark miokard.

Kontraindikasi relatif untuk meresepkan penghambat saluran kalsium

Grup Verapamil, diltiazemKelompok nifedipine
  • kehamilan (trimester kedua, ketiga);
  • sirosis hati;
  • denyut jantung kurang dari 50 denyut / menit.
  • kehamilan (trimester kedua, ketiga);
  • sirosis hati;
  • angina tidak stabil;
  • kardiomiopati hipertrofik berat.

Tidak dianjurkan untuk menggunakan obat bersama dengan prazosin, magnesium sulfat, terapi suplemen dengan dihidropiridin dengan nitrat, dan obat nondihidropiridin - amiodarone, ethazizine, disopyramide, quinidine, propafenone, β-blocker (terutama bila diberikan secara intravena).

Kelompok farmakologis - Penghambat saluran kalsium

Obat subkelompok dikecualikan. Memungkinkan

Deskripsi

Penghambat saluran kalsium (antagonis kalsium) adalah kelompok obat heterogen yang memiliki mekanisme kerja yang sama, tetapi berbeda dalam sejumlah sifat, termasuk. pada farmakokinetik, selektivitas jaringan, efek pada detak jantung, dll..

Ion kalsium memainkan peran penting dalam pengaturan berbagai proses vital dalam tubuh. Menembus ke dalam sel, mereka mengaktifkan proses bioenergetik (transformasi ATP menjadi cAMP, fosforilasi protein, dll.), Yang memastikan implementasi fungsi fisiologis sel. Dalam peningkatan konsentrasi (termasuk dengan iskemia, hipoksia dan kondisi patologis lainnya), mereka dapat secara berlebihan meningkatkan proses metabolisme sel, meningkatkan kebutuhan oksigen jaringan dan menyebabkan berbagai perubahan yang merusak. Transpor transmembran ion kalsium dilakukan melalui khusus, yang disebut. saluran kalsium. Saluran ion Ca 2+ cukup beragam dan kompleks. Mereka terletak di jalur sinoatrial, atrioventrikular, serabut Purkinje, miofibril miokard, sel otot polos pembuluh darah, otot rangka, dll..

Referensi sejarah. Perwakilan antagonis kalsium yang penting secara klinis pertama, verapamil, diperoleh pada tahun 1961 sebagai hasil dari upaya untuk mensintesis analog papaverine yang lebih aktif, yang memiliki efek vasodilatasi. Pada tahun 1966 nifedipine disintesis, pada tahun 1971 - diltiazem. Verapamil, nifedipine dan diltiazem adalah perwakilan antagonis kalsium yang paling banyak dipelajari, mereka dianggap obat prototipe dan sudah menjadi kebiasaan untuk mengkarakterisasi obat baru dari kelas ini dibandingkan dengan mereka.

Pada tahun 1962, Hass dan Hartfelder menemukan bahwa verapamil tidak hanya melebarkan pembuluh darah, tetapi juga memiliki efek inotropik dan kronotropik negatif (tidak seperti vasodilator lain seperti nitrogliserin). Pada akhir 1960-an, A. Fleckenstein mengemukakan bahwa efek verapamil disebabkan oleh penurunan masuknya ion Ca 2+ ke dalam kardiomiosit. Ketika mempelajari aksi verapamil pada strip terisolasi dari otot papiler jantung hewan, ia menemukan bahwa obat tersebut menyebabkan efek yang sama seperti penghilangan ion Ca 2+ dari media perfusi; ketika ion Ca 2+ ditambahkan, efek kardiodepresif verapamil dihilangkan. Pada waktu yang hampir bersamaan, diusulkan untuk memberi nama obat yang dekat dengan verapamil (prenylamine, gallopamil, dll.) Antagonis kalsium.

Selanjutnya, ternyata beberapa obat dari kelompok farmakologis yang berbeda juga memiliki kemampuan untuk mempengaruhi arus Ca 2+ ke dalam sel (fenitoin, propranolol, indometasin)..

Pada tahun 1963, verapamil disetujui untuk penggunaan klinis sebagai agen antianginal (antianginal (anti + angina pectoris) / obat anti iskemik - obat yang meningkatkan aliran darah ke jantung atau mengurangi kebutuhan oksigennya, digunakan untuk mencegah atau meredakan serangan angina). Sedikit lebih awal, untuk tujuan yang sama, turunan fenilalkilamina lain, prenylamine (Dipril), diusulkan. Belakangan, verapamil menemukan penerapan yang luas dalam praktik klinis. Prenylamine kurang efektif dan tidak lagi digunakan sebagai obat.

Saluran kalsium adalah protein transmembran kompleks yang terdiri dari beberapa subunit. Ion natrium, barium, dan hidrogen juga masuk melalui saluran ini. Bedakan antara saluran kalsium dengan gerbang tegangan dan gerbang reseptor. Melalui saluran yang bergantung pada tegangan, ion Ca 2+ melewati membran segera setelah potensinya turun di bawah tingkat kritis tertentu. Dalam kasus kedua, aliran ion kalsium melalui membran diatur oleh agonis spesifik (asetilkolin, katekolamin, serotonin, histamin, dll.) Selama interaksinya dengan reseptor sel..

Saat ini terdapat beberapa jenis saluran kalsium (L, T, N, P, Q, R), yang memiliki sifat berbeda (antara lain konduktivitas, lama pembukaan) dan memiliki lokasi jaringan yang berbeda..

Saluran tipe-L (kapasitansi besar tahan lama, dari bahasa Inggris tahan lama - berumur panjang, besar - besar; maksud saya konduktivitas saluran) secara perlahan diaktifkan selama depolarisasi membran sel dan menyebabkan masuknya ion Ca 2+ secara lambat ke dalam sel dan pembentukan yang lambat potensi kalsium, misalnya pada kardiomiosit. Saluran tipe-L terlokalisasi di kardiomiosit, dalam sel-sel sistem konduksi jantung (nodus sinoaurikular dan AV), sel otot polos pembuluh arteri, bronkus, uterus, ureter, kandung empedu, saluran pencernaan, dalam sel otot rangka, trombosit.

Saluran kalsium lambat dibentuk oleh α yang besar1-subunit yang membentuk saluran itu sendiri, serta subunit tambahan yang lebih kecil - α2, β, γ, δ. Alfa1-subunit (berat molekul 200-250 ribu) dihubungkan dengan kompleks subunit α2β (berat molekul sekitar 140 ribu) dan intraseluler β-subunit (berat molekul 55-72 ribu). Setiap α1-subunit terdiri dari 4 domain homolog (I, II, III, IV), dan setiap domain terdiri dari 6 segmen transmembran (S1 - S6). Kompleks subunit α2β, dan β-subunit dapat mempengaruhi sifat-sifat α1-subunit.

Saluran tipe-T - transient (dari bahasa Inggris transien - transien, jangka pendek; maksud saya waktu pembukaan saluran), dengan cepat dinonaktifkan. Saluran tipe-T disebut ambang rendah, karena mereka membuka pada perbedaan potensial 40 mV, sedangkan saluran tipe-L disebut sebagai ambang batas tinggi - mereka membuka pada 20 mV. Saluran tipe-T memainkan peran penting dalam menghasilkan detak jantung; Selain itu, mereka mengambil bagian dalam regulasi konduksi di simpul atrioventrikular. Saluran kalsium tipe-T ditemukan di jantung, neuron, juga di talamus, berbagai sel sekretori, dll. Saluran tipe-N (dari bahasa Inggris neuronal - yang berarti distribusi saluran yang dominan) ditemukan di neuron. Kanal-N diaktifkan selama transisi dari nilai potensial membran yang sangat negatif ke depolarisasi yang kuat dan mengatur sekresi neurotransmiter. Aliran ion Ca 2+ yang melaluinya di terminal presinaptik dihambat oleh norepinefrin melalui reseptor α. Kanal tipe-P, awalnya diidentifikasi di sel Purkinje dari otak kecil (karena itu namanya), ditemukan di sel granular dan di akson cumi-cumi raksasa. N-, P-, Q-, dan saluran tipe-R yang baru-baru ini dijelaskan tampaknya mengatur sekresi neurotransmitter.

Di sel-sel sistem kardiovaskular, ada saluran kalsium terutama yang lambat dari tipe-L, serta tipe-T dan R, dan di sel-sel otot polos pembuluh ada saluran dari tiga jenis (L, T, R), di sel-sel miokardium - terutama tipe-L, dan dalam sel dari simpul sinus dan sel neurohormonal - saluran tipe-T.

Klasifikasi antagonis kalsium

Ada banyak klasifikasi CCB - tergantung pada struktur kimianya, spesifisitas jaringan, durasi kerja, dll..

Klasifikasi yang paling banyak digunakan mencerminkan heterogenitas kimiawi antagonis kalsium..

Berdasarkan struktur kimianya, biasanya antagonis kalsium tipe L dibagi menjadi beberapa kelompok berikut:

- fenilalkilamina (verapamil, gallopamil, dll.);

- 1,4-dihidropiridin (nifedipine, nitrendipine, nimodipine, amlodipine, lacidipine, felodipine, nicardipine, isradipine, lercanidipine, dll.);

- benzothiazepine (diltiazem, clentiazem, dll.);

- diphenylpiperazines (cinnarizine, flunarizine);

Dari sudut pandang praktis, tergantung pada efek pada nada sistem saraf simpatis dan detak jantung, antagonis kalsium dibagi menjadi dua subkelompok - secara refleks meningkat (turunan dihidropiridin) dan menurun (verapamil dan diltiazem, dalam hal tindakan sebagian besar mirip dengan beta-blocker) denyut jantung.

Berbeda dengan dihidropiridin (yang memiliki efek inotropik sedikit negatif), fenilalkilamina dan benzotiazepin memiliki efek inotropik negatif (penurunan kontraktilitas miokard) dan kronotropik negatif (memperlambat denyut jantung)..

Menurut klasifikasi yang diberikan oleh I. B. Mikhailov (2001), BPC dibagi menjadi tiga generasi:

a) verapamil (Isoptin, Finoptin) - turunan fenilalkilamina;

b) nifedipine (Fenigidin, Adalat, Corinfar, Kordafen, Kordipin) - turunan dihidropiridin;

c) diltiazem (Diazem, Diltiazem) - turunan benzothiazepine.

a) kelompok verapamil: gallopamil, anipamil, falipamil;

b) kelompok nifedipine: isradipine (Lomir), amlodipine (Norvasc), felodipine (Plendil), nitrendipine (Octidipine), nimodipine (Nimotop), nicardipine, lacidipine (Lazipil), riodipine (Foridon);

c) kelompok diltiazem: clentiazem.

Dibandingkan dengan CCB generasi pertama, CCB generasi kedua memiliki durasi kerja yang lebih lama, spesifisitas jaringan yang lebih tinggi, dan efek samping yang lebih sedikit..

Perwakilan CCB generasi ketiga (naftopidil, emopamil, lercanidipine) memiliki sejumlah sifat tambahan, misalnya alfa-adrenolitik (naftopidil) dan aktivitas simpatolitik (emopamil).

Sifat farmakologis

Farmakokinetik. CCB diberikan secara parenteral, oral dan sublingual. Kebanyakan antagonis kalsium diberikan melalui mulut. Formulir administrasi parenteral ada untuk verapamil, diltiazem, nifedipine, nimodipine. Nifedipine digunakan secara sublingual (misalnya, pada krisis hipertensi; tablet dianjurkan untuk dikunyah).

Sebagai senyawa lipofilik, sebagian besar CCB diserap dengan cepat ketika dikonsumsi secara oral, tetapi karena efek "lintasan pertama" melalui hati, ketersediaan hayati sangat bervariasi. Pengecualiannya adalah amlodipine, isradipine dan felodipine, yang diserap perlahan. Pengikatan protein darah, terutama albumin, tinggi (70-98%). Tmaks adalah 1–2 jam untuk obat generasi pertama dan 3-12 jam untuk CCL generasi ke-2 - ke-3 dan juga tergantung pada bentuknya. Untuk administrasi sublingual Cmaks dicapai dalam 5-10 menit. Rata-rata T1/2 dari darah untuk CCB generasi pertama - 3-7 jam, untuk CCC generasi ke-2 - 5-11 jam CCB menembus dengan baik ke dalam organ dan jaringan, volume distribusinya 5-6 l / kg. CCB hampir seluruhnya ditransformasi biotransformasi di hati; metabolit biasanya tidak aktif. Namun, beberapa antagonis kalsium memiliki turunan aktif - norverapamil (T1/2 sekitar 10 jam, memiliki sekitar 20% aktivitas hipotensif verapamil), deacetyldiazem (25-50% aktivitas dilatasi koroner senyawa induk - diltiazem). Diekskresikan terutama oleh ginjal (80-90%), sebagian melalui hati. Dengan konsumsi berulang, ketersediaan hayati dapat meningkat, dan ekskresi dapat melambat (karena kejenuhan enzim hati). Perubahan yang sama pada parameter farmakokinetik diamati pada sirosis hati. Eliminasi juga diperlambat pada pasien lanjut usia. Durasi kerja CCL generasi pertama adalah 4-6 jam, generasi ke-2 - rata-rata 12 jam.

Mekanisme utama aksi antagonis kalsium adalah menghambat penetrasi ion kalsium dari ruang ekstraseluler ke dalam sel otot jantung dan pembuluh darah melalui saluran kalsium tipe-L yang lambat. Dengan mengurangi konsentrasi ion Ca 2+ dalam kardiomiosit dan sel otot polos pembuluh darah, mereka melebarkan arteri koroner dan arteri perifer dan arteriol, memiliki efek vasodilator yang jelas..

Spektrum aktivitas farmakologis antagonis kalsium meliputi efek pada kontraktilitas miokard, aktivitas sinus node dan konduksi AV, tonus vaskular dan resistensi vaskular, fungsi bronkial, gastrointestinal dan saluran kemih. Obat ini memiliki kemampuan untuk menghambat agregasi platelet dan memodulasi pelepasan neurotransmitter dari terminal presinaptik..

Efek pada sistem kardiovaskular

Pembuluh. Untuk kontraksi sel otot polos pembuluh darah, kalsium diperlukan, yang memasuki sitoplasma sel, membentuk kompleks dengan kalmodulin. Kompleks yang dihasilkan mengaktifkan kinase rantai ringan miosin, yang mengarah ke fosforilasi dan kemungkinan pembentukan jembatan melintang antara aktin dan miosin, yang mengakibatkan kontraksi serat otot polos..

Antagonis kalsium, dengan memblokir saluran-L, menormalkan aliran transmembran ion Ca 2+, terganggu pada sejumlah kondisi patologis, terutama pada hipertensi arteri. Semua antagonis kalsium menyebabkan relaksasi arteri dan hampir tidak berpengaruh pada tonus vena (jangan mengubah preload).

Sebuah jantung. Fungsi normal otot jantung bergantung pada fluks ion kalsium. Untuk konjugasi eksitasi dan kontraksi di semua sel jantung, diperlukan masukan ion kalsium. Di miokardium, memasuki kardiomiosit, Ca 2+ mengikat kompleks protein - yang disebut troponin, sementara konformasi troponin berubah, efek pemblokiran kompleks troponin-tropomiosin dihilangkan, jembatan aktomiosin terbentuk, akibatnya kardiomiosit berkontraksi.

Dengan mengurangi arus ion kalsium ekstraseluler, CCB menyebabkan efek inotropik negatif. Ciri khas dihidropiridin adalah bahwa mereka terutama memperluas pembuluh darah perifer, yang mengarah pada peningkatan nada barorefleks yang jelas dalam nada sistem saraf simpatis dan efek inotropik negatifnya diratakan.

Di dalam sel sinus dan nodus AV, depolarisasi terutama disebabkan oleh arus kalsium yang masuk. Efek nifedipine pada automatisme dan konduksi AV disebabkan oleh penurunan jumlah saluran kalsium yang berfungsi dengan tidak adanya efek pada waktu aktivasi, inaktivasi dan pemulihannya..

Dengan peningkatan detak jantung, derajat blokade saluran yang disebabkan oleh nifedipine dan dihidropiridin lainnya secara praktis tidak berubah. Dalam dosis terapeutik, dihidropiridin tidak menghambat konduksi di sepanjang nodus AV. Sebaliknya, verapamil tidak hanya mengurangi aliran kalsium, tetapi juga menghambat de-aktivasi saluran. Selain itu, semakin tinggi detak jantung, semakin besar tingkat blokade yang disebabkan oleh verapamil, serta diltiazem (pada tingkat yang lebih rendah) - fenomena ini disebut ketergantungan frekuensi. Verapamil dan diltiazem mengurangi automatisme, memperlambat konduksi AV.

Bepridil tidak hanya memblokir saluran kalsium, tetapi juga saluran natrium cepat. Ini memiliki efek inotropik negatif langsung, menurunkan detak jantung, menyebabkan perpanjangan interval QT dan dapat memicu perkembangan takikardia ventrikel poliform.

Dalam pengaturan aktivitas sistem kardiovaskular, saluran kalsium tipe-T juga terlibat, yang di jantung terlokalisasi di nodus sinus-atrium dan atrioventrikular, serta di serabut Purkinje. Antagonis kalsium, mibefradil, telah dibuat, yang memblokir saluran tipe L dan T. Pada saat yang sama, sensitivitas saluran tipe-L 20-30 kurang dari sensitivitas saluran-T. Penggunaan praktis obat ini untuk pengobatan hipertensi arteri dan angina pektoris stabil kronis ditangguhkan karena efek samping yang serius, tampaknya karena penghambatan P-glikoprotein dan isoenzim CYP3A4 dari sitokrom P450, serta karena interaksi yang tidak diinginkan dengan banyak obat kardiotropik.

Selektivitas jaringan. Dalam bentuk yang paling umum, perbedaan efek CCBs pada sistem kardiovaskular adalah verapamil dan fenilalkilamina lainnya bekerja terutama pada miokardium, termasuk. pada konduktivitas AV dan pada tingkat yang lebih rendah pada pembuluh darah, nifedipine dan dihidropiridin lainnya, lebih banyak pada otot vaskular dan lebih sedikit pada sistem konduksi jantung, dan beberapa memiliki tropisme selektif untuk koroner (nisoldipine - tidak terdaftar di Rusia) atau otak (nimodipine) ) pembuluh; diltiazem menempati posisi tengah dan kira-kira sama-sama mempengaruhi pembuluh darah dan sistem konduksi jantung, tetapi lebih lemah dari yang sebelumnya.

Efek BKK. Selektivitas jaringan CCB menentukan perbedaan efeknya. Jadi, verapamil menyebabkan vasodilatasi sedang, nifedipine - vasodilatasi yang diucapkan.

Efek farmakologis obat dari kelompok verapamil dan diltiazem serupa: mereka memiliki efek asing negatif, krono- dan dromotropik - dapat mengurangi kontraktilitas miokard, menurunkan denyut jantung, konduksi atrioventrikular lambat. Dalam literatur, mereka terkadang disebut CCB "kardioselektif" atau "bradikardik". Antagonis kalsium (terutama dihidropiridin) telah dibuat, yang memiliki efek sangat spesifik pada masing-masing organ dan daerah vaskular. Nifedipine dan dihidropiridin lainnya disebut CCB "vasoselektif" atau "vasodilatasi". Nimodipine, yang memiliki lipofilisitas tinggi, dikembangkan sebagai obat yang bekerja pada pembuluh serebral untuk meredakan kejang. Pada saat yang sama, dihidropiridin tidak memiliki efek klinis yang signifikan pada fungsi simpul sinus dan konduksi atrioventrikular, biasanya tidak mempengaruhi denyut jantung (namun, denyut jantung dapat meningkat sebagai akibat aktivasi refleks dari sistem simpatis-adrenal sebagai respons terhadap ekspansi tajam arteri sistemik).

Antagonis kalsium memiliki efek vasodilatasi yang jelas dan memiliki efek berikut: antianginal / antiiskemik, hipotensi, organoprotektif (kardioprotektif, nefroprotektif), antiaterogenik, antiaritmia, penurunan tekanan pada arteri pulmonalis dan dilatasi bronkus - karakteristik beberapa CCB (pengurangan dihidropiridin).

Efek antianginal / anti iskemik disebabkan oleh efek langsung pada miokardium dan pembuluh koroner, dan efek pada hemodinamik perifer. Dengan menghalangi aliran ion kalsium ke dalam kardiomiosit, CCB mengurangi kerja mekanis jantung dan mengurangi konsumsi oksigen oleh miokardium. Perluasan arteri perifer menyebabkan penurunan resistensi perifer dan tekanan darah (berkurangnya afterload), yang menyebabkan penurunan tekanan dinding miokard dan kebutuhan oksigen miokard..

Efek antihipertensi dikaitkan dengan vasodilatasi perifer, sedangkan resistensi pembuluh darah sistemik menurun, tekanan darah menurun, dan aliran darah ke organ vital - jantung, otak, ginjal - meningkat. Efek antihipertensi antagonis kalsium dikombinasikan dengan efek diuretik dan natriuretik moderat, yang menyebabkan penurunan tambahan OPSS dan BCC..

Efek kardioprotektif dikaitkan dengan fakta bahwa vasodilatasi yang disebabkan oleh CCB menyebabkan penurunan resistensi pembuluh darah sistemik dan tekanan darah dan, dengan demikian, menurunkan afterload, yang mengurangi kerja jantung dan kebutuhan oksigen miokard dan dapat menyebabkan regresi hipertrofi miokard ventrikel kiri dan peningkatan fungsi miokard diastolik.

Efek nefroprotektif disebabkan oleh penghapusan vasokonstriksi ginjal dan peningkatan aliran darah ginjal. Selain itu, CCB meningkatkan laju filtrasi glomerulus. Meningkatkan natriuresis, melengkapi efek hipotensi.

Terdapat bukti efek anti-aterogenik (anti-sklerotik) yang diperoleh dalam studi pada kultur jaringan aorta manusia, pada hewan, serta dalam sejumlah studi klinis..

Efek antiaritmia. CCB dengan aktivitas antiaritmia yang diucapkan termasuk verapamil, diltiazem. Antagonis kalsium yang bersifat dihydropyridine tidak memiliki aktivitas antiaritmia. Efek antiaritmia dikaitkan dengan penghambatan depolarisasi dan perlambatan konduksi di AV node, yang tercermin dalam EKG dengan memperpanjang interval QT. Antagonis kalsium dapat menghambat fase depolarisasi diastolik spontan dan dengan demikian menekan automatisme, terutama pada nodus sinoatrial..

Penurunan agregasi trombosit dikaitkan dengan pelanggaran sintesis prostaglandin proaggregant.

Penggunaan utama antagonis ion kalsium adalah karena pengaruhnya terhadap sistem kardiovaskular. Dengan menyebabkan vasodilatasi dan penurunan OPSS, mereka menurunkan tekanan darah, meningkatkan aliran darah koroner dan mengurangi kebutuhan oksigen miokard. Obat ini menurunkan tekanan darah sebanding dengan dosisnya, dalam dosis terapeutik, sedikit mempengaruhi tekanan darah normal, tidak menyebabkan fenomena ortostatik.

Indikasi umum untuk penunjukan semua CCB adalah hipertensi arteri, angina saat aktivitas, angina vasospastik (Prinzmetal), namun, karakteristik farmakologis dari berbagai perwakilan kelompok ini menentukan indikasi tambahan (serta kontraindikasi) untuk penggunaannya..

Obat dari kelompok ini, yang mempengaruhi rangsangan dan konduktivitas otot jantung, digunakan sebagai antiaritmia, diisolasi ke dalam kelompok terpisah (obat antiaritmia kelas IV). Antagonis kalsium digunakan untuk takikardia supraventrikular (sinus), takiaritmia, ekstrasistol, flutter atrium dan fibrilasi atrium..

Efektivitas CCB di angina pektoris disebabkan oleh fakta bahwa CCB melebarkan arteri koroner dan mengurangi kebutuhan oksigen miokard (karena penurunan tekanan darah, detak jantung, dan kontraktilitas miokard). Studi terkontrol plasebo telah menunjukkan bahwa CCB mengurangi frekuensi serangan angina dan menurunkan depresi segmen ST selama latihan.

Perkembangan angina vasospastik ditentukan oleh penurunan aliran darah koroner, dan bukan peningkatan kebutuhan oksigen miokard. Efek CCB dalam kasus ini mungkin dimediasi oleh perluasan arteri koroner, dan bukan oleh efek hemodinamik perifer. Prasyarat untuk penggunaan CCB pada angina pektoris tidak stabil adalah hipotesis yang menurutnya peran utama dalam perkembangannya dimainkan oleh kejang arteri koroner..

Jika angina pektoris disertai dengan gangguan irama supraventrikular (supraventrikular), takikardia, obat dari kelompok verapamil atau diltiazem digunakan. Jika angina pektoris dikombinasikan dengan bradikardia, gangguan konduksi AV, dan hipertensi arteri, obat dari kelompok nifedipine lebih disukai..

Dihydropyridines (nifedipine dalam bentuk sediaan slow release, lacidipine, amlodipine) adalah obat pilihan untuk pengobatan hipertensi pada pasien dengan penyakit arteri karotis..

Untuk kardiomiopati hipertrofik, disertai dengan pelanggaran proses relaksasi jantung di diastol, obat-obatan dari kelompok verapamil generasi kedua digunakan.

Sejauh ini, tidak ada bukti yang diperoleh untuk efektivitas CCB pada tahap awal infark miokard atau untuk pencegahan sekundernya. Terdapat bukti bahwa diltiazem dan verapamil dapat mengurangi risiko infark ulang pada pasien tanpa gelombang Q patologis setelah serangan jantung pertama, di mana beta-blocker merupakan kontraindikasi..

CCB digunakan untuk pengobatan simtomatik penyakit dan sindrom Raynaud. Nifedipine, diltiazem, dan nimodipine telah terbukti mengurangi gejala penyakit Raynaud. Perlu dicatat bahwa CCB generasi pertama - verapamil, nifedipine, diltiazem ditandai dengan durasi kerja yang pendek, yang memerlukan 3-4 dosis per hari dan disertai dengan fluktuasi efek vasodilatasi dan hipotensi. Bentuk sediaan pelepasan berkelanjutan dari antagonis kalsium generasi kedua memberikan konsentrasi terapeutik yang konstan dan meningkatkan durasi kerja obat.

Kriteria klinis efektivitas penggunaan antagonis kalsium adalah normalisasi tekanan darah, penurunan frekuensi serangan nyeri di dada dan jantung, peningkatan toleransi olahraga..

CCB juga digunakan dalam terapi kompleks penyakit pada sistem saraf pusat, termasuk. Penyakit Alzheimer, pikun, korea Huntington, alkoholisme, gangguan vestibular. Untuk gangguan neurologis yang terkait dengan perdarahan subarachnoid, nimodipine dan nicardipine digunakan. CCB diresepkan untuk mencegah syok dingin, untuk menghilangkan gagap (dengan menekan kontraksi kejang otot diafragma).

Dalam beberapa kasus, kelayakan pemberian resep antagonis kalsium tidak begitu banyak karena keefektifannya, melainkan karena adanya kontraindikasi untuk meresepkan obat dari kelompok lain. Misalnya, dengan COPD, klaudikasio intermiten, diabetes mellitus tipe 1, beta-blocker dapat dikontraindikasikan atau tidak diinginkan..

Sejumlah fitur kerja farmakologis CCB memberi mereka sejumlah keunggulan dibandingkan dengan agen kardiovaskular lainnya. Jadi, antagonis kalsium netral secara metabolik - mereka ditandai dengan tidak adanya efek buruk pada metabolisme lipid, karbohidrat; mereka tidak meningkatkan nada bronkus (tidak seperti beta-blocker); Jangan mengurangi aktivitas fisik dan mental, tidak menyebabkan impotensi (seperti beta-blocker dan diuretik), tidak menyebabkan depresi (seperti, misalnya, obat reserpin, clonidine). CCB tidak mempengaruhi keseimbangan elektrolit, termasuk. pada tingkat kalium dalam darah (seperti diuretik dan inhibitor ACE).

Kontraindikasi penunjukan antagonis kalsium adalah hipotensi arteri yang parah (SBP di bawah 90 mm Hg), sindrom sakit sinus, periode akut infark miokard, syok kardiogenik; untuk kelompok verapamil dan diltiazem - blok AV dengan derajat yang bervariasi, bradikardia berat, sindrom WPW; untuk kelompok nifedipine - takikardia berat, stenosis aorta dan subaorta.

Pada gagal jantung, CCB harus dihindari. CCB diresepkan dengan hati-hati pada pasien dengan stenosis mitral berat, kecelakaan serebrovaskular parah, obstruksi saluran cerna..

Efek samping dari subkelompok antagonis kalsium yang berbeda sangat bervariasi. Efek samping CCB, terutama dihidropiridin, disebabkan oleh vasodilatasi berlebihan - sakit kepala (sangat umum), pusing, hipotensi arteri, edema (termasuk kaki dan pergelangan kaki, siku) mungkin terjadi; saat menggunakan nifedipine - hot flashes (kemerahan pada kulit wajah, sensasi panas), refleks takikardia (terkadang); gangguan konduksi - blokade AV. Pada saat yang sama, dengan penggunaan diltiazem dan, terutama, verapamil, risiko manifestasi efek yang melekat pada setiap obat meningkat - penghambatan fungsi simpul sinus, konduksi AV, efek inotropik negatif. Pemberian verapamil IV pada pasien yang sebelumnya telah menggunakan beta-blocker (dan sebaliknya) dapat menyebabkan asistol.

Gejala dispepsia, sembelit mungkin terjadi (lebih sering bila menggunakan verapamil). Jarang terjadi ruam, mengantuk, batuk, sesak napas, peningkatan aktivitas transaminase hati. Efek samping yang jarang terjadi termasuk gagal jantung dan parkinsonisme akibat obat.

Aplikasi selama kehamilan. Sesuai dengan rekomendasi FDA (Food and Drug Administration), yang menentukan kemungkinan penggunaan obat selama kehamilan, obat-obatan dari kelompok penghambat saluran kalsium berdasarkan efeknya pada janin diklasifikasikan sebagai FDA kategori C (Studi reproduksi hewan telah mengungkapkan efek buruk pada janin, dan cukup serta dikontrol secara ketat studi pada wanita hamil belum dilakukan, namun, potensi manfaat yang terkait dengan penggunaan obat pada wanita hamil dapat membenarkan penggunaannya, meskipun ada kemungkinan risikonya).

Aplikasi selama menyusui. Meskipun tidak ada komplikasi pada manusia yang dilaporkan, diltiazem, nifedipine, verapamil, dan kemungkinan CCB lain masuk ke dalam ASI. Untuk nimodipine, tidak diketahui apakah masuk ke dalam ASI manusia, tetapi nimodipine dan / atau metabolitnya ditemukan dalam susu tikus pada konsentrasi yang lebih tinggi daripada yang ada di dalam darah. Verapamil masuk ke ASI, melewati plasenta dan terdeteksi dalam darah vena pusar selama persalinan. Injeksi IV cepat menyebabkan hipotensi ibu, yang menyebabkan gawat janin.

Gangguan fungsi hati dan ginjal. Dalam kasus penyakit hati, perlu mengurangi dosis CCB. Pada gagal ginjal, penyesuaian dosis diperlukan hanya saat menggunakan verapamil dan diltiazem karena kemungkinan penumpukannya..

Pediatri. CCB harus digunakan dengan hati-hati pada anak di bawah usia 18 tahun, karena efektivitas dan keamanannya belum ditetapkan. Namun, tidak ada masalah pediatrik spesifik yang membatasi penggunaan CCB pada kelompok usia ini. Dalam kasus yang jarang terjadi, efek samping hemodinamik yang parah telah dilaporkan pada neonatus dan bayi setelah pemberian verapamil IV.

Geriatri. Pada orang tua, CCB sebaiknya digunakan dalam dosis rendah, karena dalam kategori pasien ini, metabolisme di hati berkurang. Dengan hipertensi sistolik terisolasi dan kecenderungan bradikardia, lebih disukai untuk meresepkan turunan dihidropiridin kerja lama.

Interaksi antagonis kalsium dengan obat lain. Nitrat, penghambat beta, penghambat ACE, diuretik, antidepresan trisiklik, fentanil, alkohol meningkatkan efek hipotensi. Dengan penggunaan NSAID, sulfonamid, lidokain, diazepam, antikoagulan tidak langsung secara bersamaan, perubahan pengikatan pada protein plasma, peningkatan signifikan dalam fraksi bebas CCB dan, oleh karena itu, peningkatan risiko efek samping dan overdosis dimungkinkan. Verapamil meningkatkan efek toksik karbamazepin pada sistem saraf pusat.

Berbahaya untuk menyuntikkan CCBs (terutama kelompok verapamil dan diltiazem) dengan quinidine, procainamide, dan glikosida jantung. penurunan detak jantung yang berlebihan mungkin terjadi. Jus jeruk (dalam jumlah besar) meningkatkan ketersediaan hayati.

Antagonis kalsium dapat digunakan dalam terapi kombinasi. Kombinasi turunan dihidropiridin dengan beta-blocker sangat efektif. Dalam hal ini, terdapat potensiasi efek hemodinamik dari masing-masing obat dan peningkatan efek hipotensi. Beta-blocker mencegah aktivasi sistem simpato-adrenal dan perkembangan takikardia, yang mungkin terjadi pada awal pengobatan CCB, dan juga mengurangi kemungkinan berkembangnya edema perifer.

Sebagai kesimpulan, dapat dicatat bahwa antagonis kalsium adalah agen yang efektif untuk pengobatan penyakit kardiovaskular. Untuk menilai keefektifan dan deteksi tepat waktu dari efek CCB yang tidak diinginkan selama pengobatan, perlu untuk memantau tekanan darah, detak jantung, konduksi AV, juga penting untuk memantau keberadaan dan tingkat keparahan gagal jantung (munculnya gagal jantung dapat menyebabkan penghapusan CCB).